Pathogenèse des glycogénoses

Glycogénose de type 0

La glycogène synthase est une enzyme clé de la synthèse du glycogène. Chez les patients, la concentration hépatique de glycogène est réduite, ce qui entraîne une hypoglycémie à jeun, une cétonémie et une hyperlipidémie modérée. La concentration de lactate à jeun n'augmente pas. Après une surcharge alimentaire, un profil métabolique inversé avec hyperglycémie et taux de lactate élevés se produit souvent.

Glycogénose de type I

La glucose-6-phosphatase catalyse la réaction finale de la gluconéogenèse et de l'hydrolyse du glycogène, et hydrolyse le glucose-6-phosphate en glucose et en phosphate inorganique. La glucose-6-phosphatase est une enzyme particulière parmi celles impliquées dans le métabolisme hépatique du glycogène. Son centre actif est situé dans la lumière du réticulum endoplasmique, ce qui nécessite le transport de tous les substrats et produits de réaction à travers la membrane. Par conséquent, un déficit en enzyme ou en protéine porteuse de substrat entraîne des conséquences cliniques et biochimiques similaires: hypoglycémie, même au moindre jeûne, due au blocage de la glycogénolyse et de la gluconéogenèse, et à l'accumulation de glycogène dans le foie, les reins et la muqueuse intestinale, entraînant un dysfonctionnement de ces organes. L'augmentation du taux de lactate sanguin est associée à un excès de glucose-6-phosphate, qui ne peut être métabolisé en glucose et entre donc dans la glycolyse, dont les produits finaux sont le pyruvate et le lactate. Ce processus est également stimulé par les hormones, car le glucose ne passe pas dans le sang. D'autres substrats, tels que le galactose, le fructose et le glycérol, nécessitent également la glucose-6-phosphatase pour être métabolisés en glucose. À cet égard, la consommation de saccharose et de lactose entraîne également une augmentation du taux de lactate sanguin, n'augmentant que légèrement la glycémie. La stimulation de la glycolyse entraîne une augmentation de la synthèse de glycérol et d'acétyl-CoA, substrats et cofacteurs importants pour la synthèse des triglycérides dans le foie. Le lactate est un inhibiteur compétitif de la sécrétion tubulaire rénale d'urates; une augmentation de sa teneur entraîne donc une hyperuricémie et une hypouricosurie. De plus, en raison de l'épuisement du phosphate intrahépatique et de la dégradation accélérée des nucléotides adénine, une hyperproduction d'acide urique se produit.

Glycogénose de type II

L'aD-glucosidase lysosomale est impliquée dans l'hydrolyse du glycogène dans les muscles et le foie; sa déficience conduit au dépôt de glycogène non hydrolysé dans les lysosomes des muscles - cardiaques et squelettiques, perturbant progressivement le métabolisme des cellules musculaires et conduisant à leur mort, qui s'accompagne d'une image de dystrophie musculaire progressive.

Glycogénose de type III

L'amylo-1,6-glucosidase intervient dans le métabolisme du glycogène aux points de ramification de l'arbre glycogénique, transformant la structure ramifiée en une structure linéaire. Cette enzyme est bifonctionnelle: d'une part, elle transfère un bloc de résidus glycosyle d'une branche externe à une autre (activité oligo-1,4-1,4-glucane transférase) et, d'autre part, elle hydrolyse la liaison α-1,6-glucosidique. Une diminution de l'activité enzymatique s'accompagne d'une perturbation du processus de glycogénolyse, entraînant l'accumulation de molécules de glycogène de structure anormale dans les tissus (muscles, foie). Les études morphologiques du foie révèlent, outre des dépôts de glycogène, de faibles quantités de graisse et une fibrose. Une perturbation du processus de glycogénolyse s'accompagne d'hypoglycémie et d'hypercétonémie, auxquelles les enfants de moins d'un an sont particulièrement sensibles. Les mécanismes de formation de l'hypoglycémie et de l'hyperlipidémie sont les mêmes que dans la glycogénose de type I. Contrairement à la glycogénose de type I, dans la glycogénose de type III, la concentration de lactate chez de nombreux patients se situe dans la plage normale.

Glycogénose de type IV

L'amylo-1,4:1,6-glucane transférase, ou enzyme de ramification, intervient dans le métabolisme du glycogène aux points de ramification de l'arbre glycogénique. Elle relie un segment d'au moins six résidus glucosidiques liés en α-1,4 des chaînes externes du glycogène à l'arbre glycogénique par une liaison α-1,6-glycosidique. La mutation de l'enzyme perturbe la synthèse du glycogène de structure normale – des molécules sphériques relativement solubles. En cas de déficit enzymatique, de l'amylopectine, relativement insoluble, se dépose dans les cellules hépatiques et musculaires, entraînant des lésions cellulaires. L'activité spécifique de l'enzyme étant plus élevée dans le foie que dans les muscles, son déficit entraîne la prédominance des symptômes de lésions hépatiques. L'hypoglycémie dans cette forme de glycogénose est extrêmement rare et n'a été décrite qu'au stade terminal de la maladie, dans la forme hépatique classique.

Glycogénose de type V

Trois isoformes de la glycogène phosphorylase sont connues: exprimées dans le tissu cardiaque/nerveux, le foie et le tissu musculaire; elles sont codées par des gènes différents. La glycogénose de type V est associée à un déficit de l'isoforme musculaire de l'enzyme, la myophosphorylase. Ce déficit entraîne une diminution de la synthèse d'ATP dans le muscle en raison d'une altération de la glycogénolyse.

Glycogénose de type VII

La PFK est une enzyme tétramérique contrôlée par trois gènes. Le gène PFK-M est localisé sur le chromosome 12 et code la sous-unité musculaire; le gène PFK-L est localisé sur le chromosome 21 et code la sous-unité hépatique; et le gène PFK-P, situé sur le chromosome 10, code la sous-unité érythrocytaire. Dans le muscle humain, seule la sous-unité M est exprimée et l'isoforme de la PFK est un homotétramère (M4). Dans les érythrocytes, qui contiennent à la fois les sous-unités M et L, on trouve cinq isoformes: deux homotétramères (M4 et L4) et trois isoformes hybrides (M1L3; M2L2; M3L1). Chez les patients présentant un déficit classique en PFK, les mutations de la PFK-M entraînent une diminution globale de l'activité enzymatique dans le muscle et une diminution partielle de l'activité dans les globules rouges.

Glycogénose de type IX

La dégradation du glycogène est contrôlée dans le tissu musculaire et le foie par une cascade de réactions biochimiques qui conduisent à l'activation de la phosphorylase. Cette cascade comprend les enzymes adénylate cyclase et phosphorylase kinase (ARN). L'ARN est une protéine décahexamérique composée de sous-unités a, bêta, gamma et sigma; les sous-unités alpha et bêta sont régulatrices, les sous-unités gamma sont catalytiques, et les sous-unités sigma (calmoduline) sont responsables de la sensibilité de l'enzyme aux ions calcium. Les processus de glycogénolyse sont régulés par le glucagon dans le foie et par l'adrénaline dans les muscles. Ils activent l'adénylate cyclase membranaire, qui convertit l'ATP en AMPc et interagit avec la sous-unité régulatrice de la protéine kinase dépendante de l'AMPc, ce qui entraîne la phosphorylation de la phosphorylase kinase. La phosphorylase kinase activée convertit ensuite la glycogène phosphorylase en sa conformation active. C'est ce processus qui est affecté dans la glycogénose de type IX.