Maladie de Parkinson - Traitement

La maladie de Parkinson peut être traitée en compensant le déficit en dopamine dans le cerveau. Aux premiers stades, l'utilisation régulière d'agonistes des récepteurs de la dopamine ou de lévodopa (L-DOPA), un précurseur de la dopamine, permet une disparition quasi complète des symptômes.

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Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson

Actuellement, les préparations standard de lévodopa et les préparations à libération prolongée, dont la vitesse de dissolution dans l'estomac diffère, sont utilisées pour traiter la maladie de Parkinson. L'ouverture de la valvule pylorique permet au médicament de pénétrer dans l'intestin grêle, où il est absorbé. L'absorption de la lévodopa dans le sang est assurée par un système de transport spécifique des acides aminés neutres et aromatiques. De ce fait, les aliments riches en protéines peuvent entraver l'absorption intestinale de la lévodopa. La lévodopa franchit également la barrière hémato-encéphalique grâce à un système de transport spécifique. Ainsi, les acides aminés neutres présents non seulement dans l'intestin grêle, mais aussi dans le sang, ralentissent l'accumulation de lévodopa dans le cerveau.

Aux premiers stades de la maladie de Parkinson, la réponse thérapeutique à la lévodopa dépend peu de la vitesse d'administration de la lévodopa au cerveau, car la dopamine formée à partir de la lévodopa précédemment administrée s'accumule dans les terminaisons dopaminergiques restantes et est libérée selon les besoins. À un stade ultérieur, les patients présentent des fluctuations: l'état s'améliore en début de dose et les symptômes s'aggravent à nouveau à la fin de l'action (phénomène d'« épuisement de la dose »). La modification de l'effet de la lévodopa à un stade tardif est apparemment associée à une perte progressive des terminaisons dopaminergiques présynaptiques. Aux premiers stades de la maladie de Parkinson, les terminaisons dopaminergiques restantes sont probablement suffisantes pour accumuler la quantité de dopamine requise et la libérer selon les besoins des neurones. À mesure que la maladie progresse, les terminaisons dopaminergiques deviennent trop rares et ne peuvent plus assurer l'accumulation de dopamine. Par conséquent, l'effet clinique ne reflète que l'action immédiate de la lévodopa. Le phénomène d'« usure en fin de dose » se caractérise par une diminution de la durée d'effet d'une dose unique, ce qui fait que l'effet de la dose précédente ne persiste pas jusqu'à la dose suivante. Au fil du temps, les transitions d'un état relativement favorable à un état d'immobilité deviennent de plus en plus brutales et soudaines (phénomène « on-off »). À mesure que la maladie progresse, le taux synaptique de dopamine dépend de plus en plus du taux instantané de lévodopa dans le cerveau, et donc des fluctuations des taux de lévodopa et d'acides aminés dans le sang. Ainsi, une aggravation de l'état (« off ») survient en cas de concentration sanguine insuffisante du médicament, et une amélioration (« on ») en cas de concentration sanguine suffisante ou excessive du médicament. Par conséquent, les fluctuations deviennent de plus en plus prononcées. L'apparition de dyskinésies indique un surdosage relatif de lévodopa, qui peut survenir lorsqu'un petit nombre de terminaisons survivantes ne parviennent pas à éliminer l'excès de dopamine de la fente synaptique. Une augmentation de la sensibilité des récepteurs postsynaptiques à la dopamine et un changement de l'état fonctionnel des neurones striataux postsynaptiques peuvent également jouer un certain rôle.

Le traitement par lévodopa augmente la biodisponibilité de la dopamine dans le cerveau. La dopamine étant métabolisée par la MAO, cela pourrait s'accompagner d'une formation accrue de radicaux libres. Certains suggèrent que les radicaux libres peuvent accélérer la progression de la maladie, mais il n'existe aucune preuve clinique de ce phénomène. Certains experts estiment qu'il convient de retarder au maximum la prescription de lévodopa afin de minimiser les effets néfastes potentiels des radicaux libres. D'autres recommandent au contraire d'administrer la lévodopa le plus tôt possible afin de réduire l'invalidité et la mortalité. Des études prospectives contrôlées sont actuellement menées pour résoudre ce problème.

Les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 jouent un rôle clé dans la maladie de Parkinson. Pour obtenir un effet antiparkinsonien optimal, il semble nécessaire de stimuler simultanément les deux types de récepteurs. Cependant, la plupart des agonistes des récepteurs dopaminergiques actuellement utilisés – bromocriptine, pergolide, ropinirole, pramipexole – agissent principalement sur les récepteurs D1. Bien que tous ces médicaments puissent être efficaces en monothérapie dans la maladie de Parkinson précoce, certaines données suggèrent qu'une stimulation des récepteurs D1 est également nécessaire pour obtenir un effet maximal.

Bien que les agonistes des récepteurs dopaminergiques D exacerbent les dyskinésies déjà apparues sous l'influence de la lévodopa, aucune dyskinésie ni phénomène « on-off » n'ont été rapportés chez les patients recevant uniquement un agoniste des récepteurs dopaminergiques. La nécessité de la stimulation des récepteurs D1 pour le développement des dyskinésies reste incertaine. Il est possible que chez les patients tolérant une monothérapie par un agoniste des récepteurs D2, la maladie n'ait tout simplement pas encore atteint le stade où les dyskinésies se développent. Parallèlement, des études prospectives contrôlées menées ces dernières années ont montré qu'en débutant un traitement par un agoniste des récepteurs dopaminergiques, puis en ajoutant si nécessaire une lévodopa, il est possible de retarder l'apparition des fluctuations et des dyskinésies.

Dans de rares cas, les patients perdent leur réponse à la lévodopa. Le mécanisme de développement d'une résistance à la lévodopa reste flou, car la lévodopa peut être convertie en dopamine en dehors des terminaisons dopaminergiques. Le plus souvent, le traitement est limité par les effets secondaires graves de la lévodopa.

Les médicaments qui augmentent la libération de dopamine, bloquent sa recapture ou bloquent son métabolisme peuvent également être utiles dans la maladie de Parkinson. Dans certains cas, les amphétamines sont même utilisées. Les antidépresseurs tricycliques sont utiles en traitement adjuvant. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase B et de la catéchol-O-méthyltransférase sont utilisés pour renforcer ou prolonger l'action de la lévodopa, en particulier chez les patients à un stade avancé présentant des fluctuations.

Cibler d'autres systèmes de neurotransmetteurs (non dopaminergiques) pourrait également être efficace dans la maladie de Parkinson. Depuis de nombreuses années, les antagonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques constituent la base du traitement de la maladie de Parkinson, et des médicaments comme le tritexyphénidyle et la benzotropine sont les antiparkinsoniens les plus couramment utilisés. L'utilisation de ces médicaments est généralement limitée par leurs effets secondaires (confusion, sécheresse buccale, rétention urinaire), particulièrement fréquents chez les personnes âgées.

L'amélioration de la transmission GABAergique par les benzodiazépines pourrait être utile chez les patients souffrant de crises de panique associées à une perte d'effet en fin de dose ou à un arrêt de la prise. Une autre approche actuellement en développement est celle des antagonistes des récepteurs du glutamate. Le glutamate étant un neurotransmetteur des voies corticostriatale, cortico-sous-thalamique et sous-thalamofuge, les antagonistes des récepteurs du glutamate peuvent atténuer certains symptômes du syndrome parkinsonien en diminuant l'hyperactivité de ces circuits. Parmi les médicaments actuellement utilisés, l'amantadine a la capacité de bloquer les récepteurs NMDA. Bien que son efficacité soit limitée au stade initial, des études récentes ont montré qu'elle pouvait réduire la gravité des dyskinésies chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé.

Traitement préventif de la maladie de Parkinson

Le traitement préventif (neuroprotecteur) vise à stopper ou à ralentir la perte de neurones dopaminergiques et de leurs terminaisons chez les patients atteints de la maladie de Parkinson cliniquement avérée ou à son stade préclinique. Plusieurs approches cliniques ont été développées expérimentalement. L'une d'elles consistait à bloquer la MAO, car on supposait que cette enzyme était capable de convertir des composés exogènes en métabolites toxiques. Une autre visait à réduire la teneur en radicaux libres dans le cerveau, et une troisième à limiter l'excitotoxicité potentielle induite par le glutamate en bloquant les récepteurs NMDA. Les essais portant sur la sélégiline, un inhibiteur sélectif de la MAO de type B, et l'alpha-tocophérol, un antioxydant qui neutralise les radicaux libres, n'ont pas confirmé leur capacité à ralentir la progression de la maladie. D'autres médicaments antioxydants sont actuellement testés, la vitamine E ne pénétrant pas suffisamment bien dans le cerveau.

Ralentir la perte des terminaisons dopaminergiques par un traitement préventif permettra de prolonger significativement la période de bonne réponse du patient au traitement symptomatique. Ces dernières années, les méthodes de neuroimagerie fonctionnelle (TEP, SPECT) ont montré que le taux de perte des marqueurs des terminaisons dopaminergiques dans le striatum est plus faible avec les agonistes des récepteurs de la dopamine (par exemple, le ropinirole ou le pramipexole) qu'avec la lévodopa. Des études complémentaires sont toutefois nécessaires pour confirmer ce résultat et en déterminer la signification clinique.