Une étude établit un lien entre la dépression résistante au traitement et l'indice de masse corporelle

Selon une étude du Vanderbilt Medical Center et du Massachusetts General Hospital, les facteurs génétiques contribuent de manière faible mais significative à la dépression sévère qui ne répond pas au traitement standard.

L'héritabilité de la dépression résistante au traitement (TRD) présente un chevauchement génétique important avec la schizophrénie, le trouble déficitaire de l'attention, les performances cognitives, les habitudes de consommation d'alcool et de tabac et l'indice de masse corporelle (IMC), suggérant une biologie partagée et de nouvelles pistes potentielles de traitement.

Le rapport, publié dans l'American Journal of Psychiatry, fournit des informations sur la génétique et la biologie sous-jacentes à la TRD, soutient l'utilité de l'estimation de la probabilité de la maladie à partir de données cliniques pour les études génomiques et « jette les bases des efforts futurs pour appliquer les données génomiques au développement de biomarqueurs et de médicaments ».

« Malgré le grand nombre de patients atteints de TRD, la biologie de cette maladie reste mal comprise. Nos travaux apportent un soutien génétique à de nouvelles pistes biologiques pour étudier ce problème », a déclaré Douglas Ruderfer, Ph. D., professeur agrégé de médecine (médecine génétique), de psychiatrie et d'informatique biomédicale.

« Ce travail nous donne enfin de nouvelles directions plutôt que de simplement inventer les mêmes antidépresseurs encore et encore pour une condition qui est extrêmement courante », a déclaré Roy Perlis, MD, professeur de psychiatrie à la Harvard Medical School et directeur du MGH Center for Experimental Drugs and Diagnostics.

Aux États-Unis, près de deux personnes sur dix souffrent de dépression majeure, et environ un tiers d'entre elles ne répondent pas aux antidépresseurs ni aux thérapies. La dépression respiratoire aiguë est associée à un risque significativement accru de suicide.

Malgré les preuves que la résistance au traitement peut être un trait héréditaire, « l’architecture génétique » de cette maladie reste floue, en grande partie en raison de l’absence d’une définition convenue et rigoureuse de la résistance au traitement et de la difficulté de recruter un nombre suffisant de sujets d’étude.

Pour surmonter ces obstacles, les chercheurs ont choisi une condition de substitution: si une personne diagnostiquée avec un trouble dépressif majeur avait reçu une thérapie par électrochocs (ECT).

L'ECT applique une faible tension à la tête pour induire une crise généralisée sans contraction musculaire. Environ la moitié des patients atteints de TRD répondent à l'ECT, qui améliorerait les symptômes en stimulant la « reprogrammation » des circuits cérébraux après leur perturbation par le courant électrique.

Pour garantir que l'étude ait suffisamment de « puissance », ou suffisamment de patients, pour produire des résultats fiables, les chercheurs ont développé un modèle d'apprentissage automatique pour prédire, sur la base des informations cliniques enregistrées dans les dossiers médicaux électroniques (DME), quels patients étaient les plus susceptibles de recevoir une ECT.

Les chercheurs ont appliqué le modèle aux DSE et aux biobanques du Mass General Brigham et du VUMC et ont validé les résultats en comparant les cas prévus avec les cas ECT réels identifiés par le Geisinger Health System en Pennsylvanie et le programme Million Veteran du département américain des anciens combattants.

Plus de 154 000 patients de quatre systèmes de santé disposant de dossiers médicaux et de génotypes, ou séquences de leurs échantillons d'ADN, ont été inclus dans une étude d'association pangénomique qui peut identifier les associations génétiques avec les problèmes de santé (dans ce cas, un marqueur pour TRD).

L'étude a identifié des gènes regroupés sur deux locus de chromosomes différents, significativement corrélés à la probabilité d'ECT prédite par le modèle. Le premier locus chevauchait une région chromosomique associée à l'indice de masse corporelle (IMC), déjà décrite.

L’association ECT-IMC était inverse, les patients de faible poids présentant un risque plus élevé de résistance au traitement.

Cette découverte est corroborée par des recherches qui ont montré que les patients souffrant d’anorexie mentale, un trouble alimentaire caractérisé par un poids extrêmement faible, sont plus susceptibles que ceux ayant un IMC plus élevé d’être résistants au traitement de la dépression comorbide.

Un autre locus lié à l'ECT pointe vers un gène fortement exprimé dans les régions cérébrales qui régulent le poids corporel et l'appétit. Ce gène a également été récemment associé au trouble bipolaire, un trouble psychiatrique majeur.

Des études de grande envergure sont actuellement en cours pour recueillir des dizaines de milliers de cas d’ECT pour des études cas-témoins.

Confirmer le lien entre le marqueur ECT du TRD et les voies métaboliques complexes sous-jacentes à l'apport alimentaire, au maintien du poids et à l'équilibre énergétique pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements plus efficaces pour le trouble dépressif majeur, affirment les chercheurs.