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Les mécanismes moléculaires du récepteur de la sérotonine 5-HT1A révélés: un pas vers de nouveaux antidépresseurs
Dernière revue: 03.08.2025
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Des chercheurs de l'école de médecine Icahn du Mont Sinaï ont franchi une étape importante vers la prochaine génération d'antidépresseurs et d'antipsychotiques en découvrant les mécanismes moléculaires de l'un des récepteurs clés du cerveau, le récepteur de la sérotonine 5-HT1A.
Dans un article publié dans la revue Science Advances, l'équipe a détaillé les caractéristiques structurelles du récepteur 5-HT1A et ses interactions avec les protéines de signalisation G, qui déterminent les voies d'activation intracellulaire privilégiées lors de la liaison à différents médicaments. Ce récepteur est responsable de la régulation de l'humeur, des émotions et des processus cognitifs, et constitue également une cible pour les antidépresseurs traditionnels et les nouvelles thérapies psychédéliques.
« Le récepteur 5-HT1A est comme un panneau de contrôle qui régule la réaction des cellules cérébrales à la sérotonine, le principal neurotransmetteur de l'humeur », explique le Dr Daniel Wacker, auteur principal. « Nos résultats montrent précisément le fonctionnement de ce panneau de contrôle: quels sont les commutateurs qu'il active, comment il ajuste les signaux et où se situent ses limites. Cela pourrait nous aider à concevoir des médicaments plus ciblés et présentant moins d'effets secondaires. »
La particularité de cette étude réside dans le fait que l'équipe a démontré pour la première fois que le récepteur a tendance à activer par défaut certaines voies de signalisation cellulaire, quel que soit le médicament. Parallèlement, différents médicaments peuvent renforcer ou affaiblir l'activation de ces voies. Par exemple, l'antipsychotique asénapine (Saphris) a montré un effet sélectif sur une voie spécifique en raison de sa faible activité sur le récepteur.
Grâce à des techniques avancées, dont la cryomicroscopie électronique à haute résolution, les scientifiques ont visualisé la liaison du récepteur aux protéines G et l'influence de différents médicaments sur ce processus. L'une des découvertes les plus surprenantes a été le rôle du phospholipide, une molécule grasse de la membrane cellulaire qui agit comme un « copilote caché » dirigeant l'activité du récepteur. C'est la première fois qu'un tel rôle est établi pour cette classe de récepteurs.
Comprendre le mécanisme du 5-HT1A pourrait expliquer pourquoi les antidépresseurs traditionnels mettent des semaines à agir. Cette nouvelle compréhension du récepteur ouvre la perspective de développer des médicaments plus rapides et plus efficaces, qui pourraient être utiles non seulement pour la dépression, mais aussi pour les psychoses et les douleurs chroniques.
« Nous ne sommes qu’au début du voyage, mais ces résultats fournissent déjà une compréhension claire de la manière dont nous pouvons créer des médicaments de nouvelle génération avec une spécificité élevée et moins d’effets secondaires », conclut le Dr Wacker.
À l’avenir, l’équipe prévoit d’explorer davantage le rôle des phospholipides, de tester ses résultats dans des modèles plus complexes et de commencer à développer de nouveaux médicaments basés sur ces données moléculaires, y compris des candidats prometteurs du groupe psychédélique.