Intoxication héréditaire au cuivre: symptômes, diagnostic, traitement

L'intoxication héréditaire au cuivre (maladie de Wilson) entraîne une accumulation de cuivre dans le foie et d'autres organes. Des symptômes hépatiques ou neurologiques apparaissent. Le diagnostic repose sur un faible taux de céruloplasmine sérique, une excrétion urinaire élevée de cuivre et, parfois, une biopsie hépatique. Le traitement repose sur la chélation, généralement par pénicillamine.

La dégénérescence hépatolenticulaire (maladie de Wilson) est un trouble progressif du métabolisme du cuivre qui touche une personne sur 30 000. Les personnes atteintes sont homozygotes pour un gène mutant récessif situé sur le chromosome 13. Les porteurs hétérozygotes, qui représentent environ 1,1 % de la population, ne développent pas la maladie.

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Physiopathologie de l'intoxication héréditaire au cuivre

Dès la naissance, le cuivre s'accumule dans le foie. Le taux de céruloplasmine sérique diminue. Une fibrose hépatique, puis une cirrhose, se développent. Le cuivre diffuse du foie dans le sang, puis dans d'autres tissus. Cela entraîne principalement des lésions cérébrales destructrices, mais aussi des lésions rénales et des organes reproducteurs, ainsi qu'une anémie hémolytique. Une partie du cuivre se dépose dans la membrane de Descemet de la cornée.

Symptômes de l'intoxication héréditaire au cuivre

Les symptômes apparaissent généralement entre 6 et 30 ans. Chez environ la moitié des patients, en particulier les adolescents, le premier symptôme est une hépatite, aiguë, chronique active ou fulminante. Cependant, une hépatite peut se développer à tout moment. Chez environ 40 % des patients, en particulier les jeunes adultes, les premiers symptômes reflètent une atteinte du SNC. Des troubles du mouvement sont typiques, incluant une combinaison de tremblements, de dystonie, de dysarthrie, de dysphagie, de chorée, de salivation et d'incoordination. Aucun trouble sensoriel n'est observé. Parfois, les premiers symptômes sont des anomalies comportementales ou cognitives. Chez 5 à 10 % des patients, le premier symptôme est la présence fortuite d'anneaux ou de croissants de Kayser-Fleischer dorés ou verdâtres (dus à des dépôts de cuivre dans la cornée), d'aménorrhée, d'avortements spontanés récurrents ou d'hématurie.

Diagnostic de l'intoxication héréditaire au cuivre

La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) doit être suspectée chez une personne de moins de 40 ans dans l'une des situations suivantes: pathologie hépatique, neurologique ou psychiatrique inexpliquée; élévation persistante inexpliquée des transaminases hépatiques; un frère, une sœur, un parent ou un cousin atteint de la maladie de Wilson; hépatite fulminante et anémie hémolytique de Coombs négative (voir p. 1336).

Si une maladie de Wilson est suspectée, un examen à la lampe à fente pour les anneaux de Kayser-Fleischer, une mesure des taux sériques de cuivre et de céruloplasmine et une excrétion urinaire de cuivre sur 24 heures sont nécessaires.

La céruloplasmine sérique (normale entre 20 et 35 mg/dL) est généralement basse en cas de dégénérescence hépatolenticulaire, mais peut être normale. Elle peut également être faussement basse, notamment chez les porteurs hétérozygotes. Si la céruloplasmine sérique est basse et que l'excrétion urinaire de cuivre est élevée, le diagnostic est clair. En cas de taux équivoque, le diagnostic peut être confirmé par la mesure de l'excrétion urinaire de cuivre après administration de pénicillamine (test de provocation à la pénicillamine). En l'absence de ce test, une biopsie hépatique doit être réalisée pour mesurer la concentration hépatique de cuivre.

Un faible taux de céruloplasmine signifie généralement que le cuivre sérique total est également faible. Cependant, le taux de cuivre libre (non lié) est généralement élevé. Le cuivre libre peut être calculé en soustrayant la quantité de cuivre dans la céruloplasmine du taux de cuivre sérique total, ou mesuré directement.

Les anneaux de Kayser-Fleischer sont parfois observés dans d'autres maladies hépatiques (par exemple, atrésie des voies biliaires, cirrhose biliaire primitive). Cependant, leur association à des anomalies neurologiques motrices ou à une diminution de la céruloplasmine est pathognomonique de la dégénérescence hépatolenticulaire (maladie de Wilson).

Dans la maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire), l'excrétion urinaire de cuivre (normalement < 30 μg/jour) dépasse généralement 100 μg/jour. La pénicillamine orale à raison de 500 mg 2 ou 4 fois par jour augmente l'excrétion à 1 200 μg/jour ou plus chez les patients atteints de dégénérescence hépatolenticulaire et ne dépasse pas 500 μg/jour chez les patients indemnes de la maladie de Wilson. Dans les cas limites, le diagnostic repose sur une diminution de l'incorporation de cuivre radioactif dans la céruloplasmine.

Les concentrations hépatiques de cuivre (normalement < 50 μg/g de poids corporel sec) sont généralement supérieures à 250 μg/g de poids corporel sec chez les patients atteints de la maladie de Wilson. Cependant, des résultats faussement négatifs peuvent survenir en raison d'une erreur d'échantillonnage (les concentrations hépatiques de cuivre varient considérablement) ou d'une hépatite fulminante (provoquant une nécrose entraînant la libération de grandes quantités de cuivre).

Les taux d’acide urique sérique peuvent être faibles car l’excrétion urinaire est augmentée.

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Traitement de l'intoxication héréditaire au cuivre

Un traitement continu et à vie est essentiel, que les symptômes soient présents ou non. Le cuivre accumulé doit être éliminé par des agents chélateurs. L'accumulation de cuivre doit être prévenue par une alimentation pauvre en aliments contenant du cuivre [par exemple, éviter le foie de bœuf, les noix de cajou, le niébé, les jus de légumes, les crustacés, les champignons et le cacao] ou par un traitement par de faibles doses d'agents chélateurs ou de zinc par voie orale.

L'agent chélateur de choix est la pénicillamine. Chez les patients de plus de 5 ans, elle est prescrite à la dose de 500 mg par voie orale, 2 ou 4 fois par jour à jeun (> 1 heure avant les repas et au coucher).

Chez les jeunes enfants, le médicament est prescrit à la dose de 50 mg/kg par voie orale 4 fois par jour. L'administration de pénicillamine peut parfois aggraver les symptômes neurologiques. La pyridoxine est également administrée en association avec la pénicillamine à la dose de 25 mg par voie orale une fois par jour.

Le chlorhydrate de trientine est un médicament moins puissant que la pénicillamine. Il est administré immédiatement à la dose de 500 mg par voie orale deux fois par jour si le traitement par la pénicillamine est interrompu en raison d'un effet indésirable.

L'acétate de zinc oral 50 mg deux fois par jour peut prévenir la réaccumulation de cuivre chez les patients qui ne tolèrent pas la pénicillamine ou la trientine ou qui présentent des symptômes neurologiques qui ne sont pas soulagés par d'autres médicaments.

Avertissement

La pénicillamine ou la trientine ne doivent pas être prises avec du zinc, car l’un ou l’autre médicament peut se lier au zinc, formant un composé qui n’a aucun effet thérapeutique.

Le tétrathiomolybdate d'ammonium est également actuellement évalué pour le traitement de la maladie de Wilson. Il réduit l'absorption du cuivre en se liant à celui-ci dans le plasma et est relativement non toxique. Il est particulièrement utile en présence de symptômes neurologiques car, contrairement à la pénicillamine, il n'aggrave pas les symptômes neurologiques pendant le traitement.

La transplantation hépatique peut sauver la vie des patients atteints de la maladie de Wilson, qui se caractérise par des lésions hépatiques fulminantes ou une insuffisance hépatique sévère qui ne répond pas aux médicaments.

Pronostic et dépistage de l'intoxication héréditaire au cuivre

Le pronostic est généralement bon, sauf si la maladie a trop progressé avant le début du traitement. Non traitée, la maladie de Wilson est mortelle, entraînant généralement le décès avant l'âge de 30 ans.

Le traitement précoce étant le plus efficace, un dépistage est effectué chez toute personne ayant un frère, une sœur, un cousin ou un parent atteint de la maladie de Wilson. Le dépistage comprend un examen à la lampe à fente, des tests de la fonction hépatique, la mesure des taux sériques de cuivre et de céruloplasmine, ainsi que l'excrétion urinaire de cuivre sur 24 heures. En cas d'anomalie, une biopsie hépatique est réalisée pour évaluer les concentrations hépatiques de cuivre. Les nourrissons ne doivent pas être testés avant l'âge d'un an, car les taux de céruloplasmine sont faibles pendant les premiers mois de vie. Les enfants de moins de 6 ans dont les résultats sont normaux doivent être retestés dans 5 à 10 ans. Les tests génétiques ne sont pas réalisables.