Tests génétiques pendant la grossesse: à qui sont-ils indiqués et que permettent-ils d’obtenir?

L’objectif des tests génétiques est de fournir aux futurs parents une évaluation claire du risque d’anomalies congénitales et, si nécessaire, d’obtenir un diagnostic précis du fœtus. Les méthodes de dépistage indiquent le risque, tandis que les méthodes diagnostiques confirment ou excluent la présence d’une maladie. Il est essentiel de discuter au préalable des limites de chaque test et de comprendre qu’aucun dépistage ne constitue un diagnostic. L’ACOG souligne que les tests doivent être réalisés en toute connaissance de cause et de manière volontaire. [1]

Une approche moderne recommande de discuter des options de dépistage et de diagnostic avec toutes les femmes enceintes, quels que soient leur âge et leurs facteurs de risque sous-jacents. Cela permet un accès égal aux technologies et l’élaboration d’un plan de dépistage individualisé. Les patientes ont le droit de refuser tout test après consultation. [2]

Concrètement, il est recommandé de privilégier une méthode de dépistage unique et cohérente plutôt que de combiner plusieurs méthodes indépendantes afin d'éviter d'augmenter le taux de faux positifs et de parvenir à des conclusions contradictoires. Ceci est particulièrement important lors de la combinaison d'algorithmes biochimiques et de l'analyse de l'ADN fœtal libre dans le sang maternel. [3]

Il est important de prendre en compte le « risque résiduel », même en cas de résultat de dépistage négatif. Un résultat négatif diminue la probabilité de la maladie, mais ne l’élimine pas complètement; l’ampleur du risque résiduel dépend de la sensibilité du test et de la prévalence initiale de la maladie. L’examen de cette question fait partie des consultations obligatoires. [4]

Ce qui est recommandé à tous: options de dépistage et calendriers de base

La méthode de dépistage la plus précise des trisomies 21, 18 et 13 est considérée comme étant l'analyse de l'ADN fœtal acellulaire dans le sang maternel, réalisée dès le premier trimestre. Ce test se caractérise par une sensibilité et une spécificité élevées, mais reste sujet à des résultats faussement positifs et faussement négatifs. Il ne peut être interprété comme un diagnostic. [5]

D’autres solutions existent, comme les algorithmes combinant dépistage biochimique et échographie au premier trimestre et le dépistage biochimique au deuxième trimestre. Ces méthodes sont moins précises que l’analyse de l’ADN acellulaire, mais restent des options acceptables pour des raisons médicales, organisationnelles et financières. Le choix doit tenir compte de l’âge gestationnel, des disponibilités et des préférences de la famille. [6]

Il est recommandé à toutes les femmes enceintes de subir une échographie au deuxième trimestre afin de détecter d'éventuelles anomalies structurelles. L'échographie anatomique permet d'identifier les malformations qui peuvent être associées à des anomalies chromosomiques ou survenir isolément; elle est donc intégrée à tout programme de dépistage choisi. [7]

Si le dépistage révèle un risque élevé, si des anomalies structurelles sont détectées à l'échographie ou si le laboratoire renvoie un résultat « non concluant », un conseil génétique et des tests diagnostiques appropriés doivent être proposés. Les résultats non informatifs de l'analyse de l'ADN acellulaire sont associés à un risque plus élevé d'aneuploïdie et nécessitent d'envisager une confirmation invasive. [8]

Tableau 1. Principales options de dépistage et délais estimés

Méthode	Qu'évalue-t-il?	Termes standard	Points forts	Restrictions
Analyse de l'ADN acellulaire fœtal	Trisomies 21, 18, 13 et chromosomes sexuels	À partir de 10 semaines	Haute précision, un seul prélèvement sanguin	Ceci n'est pas un diagnostic et peut produire des résultats faussement positifs.
Dépistage combiné du premier trimestre	Biochimie et épaisseur de la clarté nucale	11 à 13 semaines et 6 jours	Prise de décision précoce	Précision inférieure à celle de l'analyse de l'ADN acellulaire
dépistage biochimique du deuxième trimestre	Marqueurs de risque de trisomie et d'anomalies du tube neural	15 à 22 semaines	Disponibilité	Précision moindre pour la détection des trisomies que l'analyse de l'ADN acellulaire
Examen échographique de l'anatomie fœtale	Malformations structurelles	18 à 22 semaines	Révèle un large éventail de défauts	Ne remplace pas le dépistage génétique
Source: ACOG Practice Bulletin 226. [9]

Quand il vaut mieux ne pas faire certains tests

Le dépistage systématique des microdélétions par analyse de l’ADN acellulaire n’est pas encore recommandé en raison d’une validation insuffisante et d’une faible valeur prédictive positive dans la population générale. Il en va de même pour les tentatives d’utilisation de cette analyse pour rechercher des anomalies génomiques rares en dehors du spectre des trisomies classiques. [10]

Le dépistage des maladies génétiques uniques par l’analyse de l’ADN acellulaire n’est pas non plus recommandé comme pratique courante pendant la grossesse. Bien que la technologie existe, les données probantes concernant sa précision et son utilité clinique dans la population générale sont insuffisantes; son utilisation devrait donc être limitée aux études de recherche et à des situations cliniques spécifiques. [11]

En cas de grossesse multiple, la précision de l’analyse de l’ADN acellulaire pour la trisomie 21 est quasi maximale, mais des difficultés d’interprétation persistent lorsque la proportion d’ADN fœtal est faible ou en cas de phénomène de « jumeau disparu ». Dans ces situations, la consultation d’un spécialiste en diagnostic prénatal et une interprétation rigoureuse des résultats sont particulièrement importantes. [12]

Un cas particulier est celui du génotypage Rh-D fœtal par analyse d'ADN acellulaire chez les femmes enceintes Rh négatif. En 2024, des recommandations ont été émises concernant l'utilisation de ce test pour une distribution rationnelle des immunoglobulines anti-D en cas de pénurie de médicaments. En pratique courante, hors période de pénurie, ce test n'est pas encore standardisé dans certains systèmes de santé. [13]

Tableau 2. Tests de dépistage dont l'utilisation systématique n'est généralement pas recommandée

Catégorie	Exemple	Motif des restrictions
Microdélétions et microduplications	22q11.2 et autres	Données insuffisantes sur la précision et l'utilité clinique
Dépistage d'un seul gène à l'aide d'ADN acellulaire	Dysplasie squelettique, fibrose kystique	Vérification insuffisante des indicateurs dans la population générale
Panels génomiques élargis pour l'ADN acellulaire	Réarrangements majeurs en dehors des trisomies	Résolution inégale, risque de faux positifs
Sources: ACOG PB 226 et revues connexes. [14]

Diagnostic: Quand vous avez besoin d'une réponse précise

Si le dépistage révèle un risque élevé ou si l'échographie met en évidence une malformation, des méthodes diagnostiques invasives sont proposées. Une biopsie choriale est réalisée au premier trimestre et une amniocentèse à partir du deuxième trimestre. Ces procédures permettent de prélever du matériel pour le caryotype, l'analyse par puce à ADN et, le cas échéant, le séquençage. Le choix de la méthode dépend de l'âge gestationnel, de l'objectif clinique et d'une discussion des risques. [15]

Le risque de fausse couche après des procédures invasives modernes est plus faible qu'on ne le pensait et se situe près du niveau de base dans des cohortes comparables. Pour l'amniocentèse, les méta-analyses estiment ce risque à un dixième de pour cent. L'expérience de l'opérateur et le respect de la technique échoguidée sont essentiels. [16]

En présence d’anomalies structurelles chez le fœtus, l’analyse chromosomique par microarray est recommandée comme test diagnostique initial, car elle est supérieure au caryotype standard pour identifier les variations du nombre de copies cliniquement significatives. Si l’analyse par microarray ne révèle pas la cause et que les anomalies persistent, le séquençage de l’exome est envisagé en fonction des indications cliniques. [17]

Même en l’absence d’anomalies à l’échographie, les familles souhaitant obtenir un maximum d’informations diagnostiques peuvent envisager un test de microarrays invasif après un entretien approfondi. Cette option est acceptable si le risque de présence d’une variante de signification incertaine et la nécessité d’un suivi post-test sont bien compris. [18]

Tableau 3. Méthodes de diagnostic

Scénario	Test préféré	Commentaire
Confirmation de la trisomie après un dépistage positif	Amniocentèse avec analyse du caryotype ou par microarray	Le choix de la méthode est abordé lors de la consultation.
Présence d'anomalies structurelles à l'échographie	Analyse par microréseau de matériel de test invasif	Taux de détection plus élevé des variants cliniquement significatifs
Forte suspicion de maladie monogénique	Tests moléculaires ciblés ou séquençage de l'exome	Après la consultation génétique
Les stades précoces et la nécessité d'un diagnostic précoce	Biopsie choriale	10 à 13 semaines, comme indiqué
Sources: SMFM Consult 41, ACOG PB 226, AJOG sur le séquençage prénatal. [19]

Dépistage des porteurs: points importants à aborder avant la grossesse

Le dépistage des porteurs de maladies héréditaires est judicieux avant la grossesse, mais il est également acceptable pendant celle-ci. Le bilan minimal à proposer à tous comprend la mucoviscidose, l’amyotrophie spinale et les hémoglobinopathies. Si l’un des partenaires est positif, l’autre doit être testé. [20]

Le dépistage des hémoglobinopathies est recommandé chez toutes les femmes enceintes, quelle que soit leur origine, au moyen d’une numération formule sanguine complète et de méthodes de détection des troubles de la synthèse de l’hémoglobine. Cette approche a simplifié l’identification des porteuses latentes et permet de diagnostiquer rapidement les fœtus à risque d’anémie sévère. [21]

Le dépistage du syndrome de l’X fragile est recommandé chez les femmes ayant des antécédents familiaux de cette affection ou présentant une insuffisance ovarienne prématurée. Cela permet d’identifier les porteuses de la prémutation et d’établir un diagnostic prénatal approprié. [22]

Des panels élargis, comprenant des dizaines voire des centaines de gènes, sont utilisés à la discrétion du couple après une consultation. L’ACMG recommande de stratifier les maladies selon leur gravité et leur fréquence, et d’aborder le risque résiduel si la maladie n’est pas détectée par le panel. Si les deux partenaires sont positifs, les options de procréation sont discutées, notamment le diagnostic génétique préimplantatoire et la confirmation prénatale. [23]

Tableau 4. Minimum universel et « comme indiqué » dans le dépistage des porteurs

Groupe test	Qui proposer	Commentaire
Fibrose kystique	À tous	Foire aux questions, discussion sur le risque résiduel
Atrophie musculaire spinale	À tous	analyse du nombre de copies du gène SMN1
Hémoglobinopathies	À tous	Une approche universelle, indépendamment de l'origine.
Syndrome de l'X fragile	En fonction des antécédents familiaux ou d'une insuffisance ovarienne prématurée	Méthodes de diagnostic moléculaire
Sources: ACOG et ACMG. [24]

Comment interpréter les résultats du dépistage

Un résultat positif au dépistage indique une probabilité accrue, et non un diagnostic. L’étape suivante consiste à proposer un test diagnostique pour confirmer ou exclure le trouble. La probabilité de confirmation dépend de la valeur prédictive positive, qui augmente avec l’âge maternel et la prévalence sous-jacente de la maladie dans la population. [25]

Un résultat de dépistage négatif réduit le risque, mais n’exclut pas complètement la maladie. Les familles doivent aborder la notion de « risque résiduel » et être conscientes de la fréquence des échographies révélant des malformations malgré un test ADN acellulaire négatif. Dans ces cas, des examens diagnostiques complémentaires sont envisagés indépendamment du dépistage. [26]

Un résultat non informatif à l'analyse de l'ADN acellulaire est associé à une incidence plus élevée d'anomalies chromosomiques et nécessite un nouveau test ou un diagnostic direct accompagné d'un accompagnement psychologique. Les causes peuvent inclure une faible proportion d'ADN fœtal, des caractéristiques placentaires ou des facteurs techniques. La décision est prise au cas par cas, en tenant compte de l'âge gestationnel et du tableau clinique. [27]

En cas de grossesse multiple et avec don d’ovocytes, des nuances d’interprétation sont possibles, notamment l’influence de la proportion d’ADN fœtal de chaque fœtus et le risque de syndrome du « jumeau disparu ». Ces situations nécessitent une discussion avec un spécialiste, en particulier lorsqu’une confirmation invasive est envisagée. [28]

Tableau 5. Valeur prédictive positive de l'analyse de l'ADN acellulaire: facteurs clés

Facteur	Quel est son impact?
Âge maternel et fréquence de base des aneuploïdies	Plus la fréquence d'une affection est élevée, plus sa valeur prédictive positive est élevée.
État cible	Pour la trisomie 21, la valeur prédictive positive est généralement plus élevée que pour les trisomies 18 et 13.
Qualité de l'algorithme de laboratoire et seuil de proportion d'ADN fœtal	Une quantité insuffisante d'ADN fœtal augmente la probabilité d'un résultat non informatif.
Grossesse multiple, jumeau « disparu »	Cela complique l'interprétation et peut augmenter le taux de faux positifs.
Source: ACOG PB 226 et recherches actuelles. [29]

Sécurité procédurale, calendrier et préparation

Une biopsie choriale est réalisée entre la 10e et la 13e semaine si un diagnostic précoce est nécessaire ou si des marqueurs précoces sont détectés à l'échographie. L'amniocentèse est généralement pratiquée après la 15e semaine. Ces deux procédures sont réalisées sous contrôle échographique et nécessitent une technique stérile ainsi qu'une surveillance post-opératoire. [30]

Les données actuelles montrent que le risque supplémentaire de fausse couche après une amniocentèse ou un prélèvement de villosités choriales est plus faible qu'estimé précédemment, de l'ordre de quelques dixièmes de pour cent avec une technique appropriée et l'expertise du spécialiste. Il s'agit d'un argument important en faveur d'un choix équilibré dans les situations où le coût de l'incertitude diagnostique est élevé. [31]

En cas de défauts de développement, la démarche optimale consiste en un diagnostic et une analyse génétique approfondie, en commençant par un test sur puce à ADN. Si les résultats sont négatifs et qu’une origine monogénique demeure suspectée, le séquençage de l’exome est envisagé, ce qui améliore la précision du diagnostic. [32]

Le plan de surveillance est complété par des échographies répétées et, si nécessaire, par des consultations avec un cardiologue, un neurologue et d'autres spécialistes afin d'évaluer le pronostic et de préparer l'accouchement et les soins postnatals. Les décisions sont prises de manière multidisciplinaire. [33]

Tableau 6. Calendrier et matériel des principaux essais

Test	Matériel	Délais recommandés	Cible
Analyse de l'ADN acellulaire	Sang veineux maternel	À partir de 10 semaines	Dépistage de la trisomie
Biopsie choriale	villosités chorioniques	10 à 13 semaines	Diagnostic précoce
Amniocentèse	Liquide amniotique	À partir de 15 semaines	Diagnostic et analyses approfondies
Analyse par microréseaux	ADN fœtal issu d'un test invasif	Après le test invasif	Recherche de variantes de copies
Sources: ACOG PB 226, SMFM. [34]

Algorithme d'actions dans les scénarios cliniques typiques

Si une famille souhaite un dépistage précoce et très précis des trisomies courantes, il est conseillé de commencer par un test ADN acellulaire après 10 semaines. Si le résultat du test indique un risque élevé ou si des anomalies du développement sont détectées à n’importe quel stade, il est recommandé d’envisager une confirmation invasive. [35]

Si une famille privilégie une approche biochimique, un algorithme combinant un dépistage du premier trimestre et une échographie morphologique peut être choisi. Les dépistages indépendants ne doivent pas se chevaucher afin d’éviter d’augmenter le taux de faux positifs et de compliquer l’interprétation. [36]

Si des malformations sont détectées par échographie, il est conseillé de procéder à une analyse diagnostique par puce à ADN. Si cette analyse est négative et que le phénotype indique une maladie monogénique, un séquençage de l'exome est envisagé. Cette approche en cascade augmente le taux de succès et permet un gain de temps. [37]

Parallèlement, la question du statut de porteur doit être abordée: un ensemble minimal de tests universels est effectué une fois dans la vie, et si le statut de porteur est détecté chez l’un des partenaires, l’autre est testé. Si le statut de porteur est confirmé, le diagnostic prénatal précoce et les options de procréation sont discutés. [38]

Tableau 7. Scénarios et prochaine étape

Scénario	L'étape suivante	Raisonnement
Analyse positive de l'ADN acellulaire	Test invasif de confirmation	Le dépistage n'équivaut pas à un diagnostic
Analyse non informative de l'ADN acellulaire	Répéter le test ou le diagnostic	Associé à un risque plus élevé d'aneuploïdie
Anomalie du développement à l'échographie	Analyse par microréseau de matériel de test invasif	Meilleure détection des causes
Le statut de porteur a été détecté chez un partenaire.	Deuxième test partenaire	Évaluation des risques fœtaux
Sources: ACOG PB 226, SMFM, directives de portage de l'ACOG. [39]

Principales conclusions pour la pratique

1. Il convient de proposer à toutes les femmes enceintes un parcours de dépistage unique et convenu, ainsi qu’une échographie morphologique au deuxième trimestre. Des examens diagnostiques sont proposés en cas de risque élevé ou d’anomalies détectées. [40]
2. L'analyse de l'ADN acellulaire est le dépistage le plus précis des trisomies courantes, mais elle ne remplace pas le diagnostic et n'exclut pas tous les troubles possibles. [41]
3. En cas de défauts de développement, le test diagnostique principal est l'analyse par microréseau; le séquençage de l'exome est envisagé en fonction des indications. [42]
4. Le dépistage minimal des porteurs comprend la fibrose kystique, l’amyotrophie spinale et les hémoglobinopathies pour tous; le syndrome de l’X fragile - lorsque cela est indiqué. [43]
5. Le dépistage systématique des microdélétions et des gènes uniques à l'aide de l'ADN acellulaire n'est pas recommandé; des exceptions peuvent être faites dans des circonstances particulières, telles que le déficit en anti-D pour le génotypage Rhésus D fœtal. [44]