Le premier mini-cerveau humain doté d’une barrière hémato-encéphalique fonctionnelle a été créé

De nouvelles recherches menées par une équipe dirigée par des experts du Cincinnati Children's ont créé le premier mini-cerveau humain au monde doté d'une barrière hémato-encéphalique (BBB) entièrement fonctionnelle.

Cette avancée majeure, publiée dans la journal Cell Stem Cell, promet d'accélérer la compréhension et d'améliorer les traitements pour un large éventail de maladies cérébrales, notamment les accidents vasculaires cérébraux, les maladies cérébrovasculaires, cancer du cerveau, maladie d'Alzheimer, maladie de Huntington, maladie de Parkinson et autres maladies neurodégénératives.

« L'absence d'un modèle humain authentique de BBB a constitué un obstacle majeur à l'étude des maladies neurologiques », a déclaré le Dr Ziyuan Guo, auteur principal de l'étude.

"Notre avancée implique la génération d'organoïdes BBB humains à partir de cellules souches pluripotentes humaines, imitant le développement neurovasculaire humain pour créer une représentation précise de la barrière dans le tissu cérébral en croissance et fonctionnel. Il s'agit d'une avancée importante car les modèles animaux que nous utilisons actuellement ne reflètent pas avec précision le développement du cerveau humain et la fonctionnalité du BBB."

Qu'est-ce que la barrière hémato-encéphalique ?

Contrairement au reste de notre corps, les vaisseaux sanguins du cerveau possèdent une couche supplémentaire de cellules très compactes qui limitent considérablement la taille des molécules pouvant passer de la circulation sanguine au système nerveux central (SNC).

Une barrière fonctionnant correctement favorise la santé du cerveau en empêchant les substances nocives de pénétrer tout en permettant aux nutriments vitaux d'atteindre le cerveau. Cependant, cette même barrière empêche également de nombreux médicaments potentiellement bénéfiques d’atteindre le cerveau. De plus, plusieurs troubles neurologiques sont provoqués ou aggravés lorsque la BHE ne se forme pas correctement ou commence à se décomposer.

Des différences significatives entre les cerveaux humains et animaux signifient que de nombreux nouveaux médicaments prometteurs développés à l'aide de modèles animaux ne fonctionnent pas comme prévu lors des essais sur l'homme.

"Maintenant, grâce à la bio-ingénierie des cellules souches, nous avons développé une plateforme innovante basée sur les cellules souches humaines qui nous permet d'étudier les mécanismes complexes qui régissent le fonctionnement et le dysfonctionnement de la BHE. Cela offre des opportunités sans précédent pour la découverte de nouveaux médicaments et interventions thérapeutiques, " dit Guo.

Surmonter un problème de longue date

Des équipes de recherche du monde entier s'efforcent de développer des organoïdes cérébraux : de minuscules structures 3D en croissance qui imitent les premiers stades de la formation du cerveau. Contrairement aux cellules cultivées dans une assiette plate de laboratoire, les cellules des organoïdes sont interconnectées. Ils s'auto-organisent en formes sphériques et « communiquent » entre eux, tout comme le font les cellules humaines au cours du développement embryonnaire.

L'hôpital pour enfants de Cincinnati est un leader dans le développement d'autres types d'organoïdes, notamment les premiers organoïdes fonctionnels intestinaux, gastriques et œsophagiens au monde. Mais jusqu'à présent, aucun centre de recherche n'a été capable de créer un organoïde cérébral contenant une couche barrière spéciale trouvée dans les vaisseaux sanguins du cerveau humain.

Nous les appelons de nouveaux modèles "assembloïdes BBB"

L'équipe de recherche a appelé son nouveau modèle « assembloïdes BBB ». Leur nom reflète la réussite qui a rendu cette avancée possible. Ces assembleloïdes combinent deux types différents d'organoïdes : les organoïdes cérébraux, qui reproduisent le tissu cérébral humain, et les organoïdes des vaisseaux sanguins, qui imitent les structures vasculaires.

Le processus de combinaison a commencé avec des organoïdes cérébraux d'un diamètre de 3 à 4 millimètres et des organoïdes de vaisseaux sanguins d'un diamètre d'environ 1 millimètre. Au cours d'environ un mois, ces structures séparées ont fusionné en une seule sphère d'un peu plus de 4 millimètres de diamètre (environ 1/8 de pouce, soit environ la taille d'une graine de sésame).

Description de l'image : processus de fusion de deux types d'organoïdes pour créer un organoïde cérébral humain qui comprend la barrière hémato-encéphalique. Crédit : Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Ces organoïdes intégrés récapitulent de nombreuses interactions neurovasculaires complexes observées dans le cerveau humain, mais ils ne constituent pas des modèles complets du cerveau. Par exemple, le tissu ne contient pas de cellules immunitaires et n'a aucun lien avec le reste du système nerveux du corps.

Les équipes de recherche de Cincinnati Children ont réalisé d'autres progrès dans la fusion et la superposition d'organoïdes provenant de différents types de cellules pour créer des « organoïdes de nouvelle génération » plus complexes. Ces avancées ont contribué à éclairer de nouveaux travaux sur la création d'organoïdes cérébraux.

Il est important de noter que les assembloïdes BBB peuvent être cultivés à l'aide de cellules souches humaines neurotypiques ou de cellules souches provenant de personnes atteintes de certaines maladies cérébrales, reflétant ainsi des variantes génétiques et d'autres conditions pouvant conduire à un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique. p>

Preuve de concept initiale

Pour démontrer l'utilité potentielle des nouveaux assembloïdes, l'équipe de recherche a utilisé une lignée de cellules souches dérivées de patients pour créer des assembloïdes qui récapitulaient avec précision les caractéristiques clés d'une maladie cérébrale rare appelée malformation caverneuse cérébrale.

Cette maladie génétique, caractérisée par une perturbation de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique, entraîne la formation d'amas de vaisseaux sanguins anormaux dans le cerveau, qui ressemblent souvent à des framboises en apparence. Ce trouble augmente considérablement le risque d'accident vasculaire cérébral.

« Notre modèle a reproduit avec précision le phénotype de la maladie, fournissant ainsi de nouvelles informations sur la pathologie moléculaire et cellulaire des maladies cérébrovasculaires », explique Guo.

Applications potentielles

Les co-auteurs voient de nombreuses applications potentielles pour les assembleloïdes BBB :

• Criblage personnalisé des médicaments : les assembloïdes BBB dérivés des patients peuvent servir d'avatars pour adapter les thérapies aux patients en fonction de leurs profils génétiques et moléculaires uniques.
• Modélisation des maladies : un certain nombre de troubles neurovasculaires, notamment des affections rares et génétiquement complexes, ne disposent pas de bons systèmes modèles pour la recherche. Le succès de la création d'assemblages BBB pourrait accélérer le développement de modèles de tissus cérébraux humains pour davantage de conditions.
• Découverte de médicaments à haut débit : l'augmentation de la production d'assemblloïdes pourrait permettre une analyse plus précise et plus rapide de la capacité des médicaments cérébraux potentiels à traverser efficacement la BHE.
• Tests de toxines environnementales : souvent basés sur des systèmes de modèles animaux, les assembleloïdes BBB peuvent aider à évaluer les effets toxiques des polluants environnementaux, des produits pharmaceutiques et d'autres composés chimiques.
• Développement d'immunothérapies : en explorant le rôle de la BHE dans les maladies neuroinflammatoires et neurodégénératives, de nouveaux assembleloïdes pourraient soutenir l'administration de thérapies immunitaires au cerveau.
• Recherche en bio-ingénierie et sur les biomatériaux : les ingénieurs biomédicaux et les scientifiques en matériaux peuvent tirer parti du modèle de laboratoire du BBB pour tester de nouveaux biomatériaux, des véhicules d'administration de médicaments et des stratégies d'ingénierie tissulaire.

"Dans l'ensemble, les assembleloïdes BBB représentent une technologie révolutionnaire avec de vastes implications pour les neurosciences, la découverte de médicaments et la médecine personnalisée", déclare Guo.