Le premier mini-cerveau humain doté d'une barrière hémato-encéphalique fonctionnelle a été créé

De nouvelles recherches menées par une équipe dirigée par des experts du Cincinnati Children's Hospital ont conduit à la création du premier mini-cerveau humain au monde doté d'une barrière hémato-encéphalique (BHE) entièrement fonctionnelle.

Cette avancée significative, publiée dans la revue Cell Stem Cell, promet d'accélérer la compréhension et d'améliorer les traitements pour un large éventail de maladies cérébrales, notamment les accidents vasculaires cérébraux, les maladies cérébrovasculaires, le cancer du cerveau, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives.

« L'absence d'un modèle authentique de BHE humain a été un obstacle majeur à l'étude des maladies neurologiques », a déclaré le Dr Ziyuan Guo, auteur principal de l'étude.

Notre avancée consiste à générer des organoïdes de la barrière hémato-encéphalique humaine à partir de cellules souches pluripotentes humaines, reproduisant le développement neurovasculaire humain afin de créer une représentation précise de la barrière hémato-encéphalique dans les tissus cérébraux en croissance et fonctionnels. Il s'agit d'une avancée importante, car les modèles animaux que nous utilisons actuellement ne reflètent pas fidèlement le développement cérébral humain ni le fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique.

Qu'est-ce que la barrière hémato-encéphalique?

Contrairement au reste de notre corps, les vaisseaux sanguins du cerveau possèdent une couche supplémentaire de cellules serrées qui limitent fortement la taille des molécules qui peuvent passer de la circulation sanguine au système nerveux central (SNC).

Une barrière cérébrale fonctionnelle préserve la santé du cerveau en empêchant la pénétration de substances nocives tout en permettant aux nutriments essentiels d'atteindre le cerveau. Cependant, cette même barrière empêche également de nombreux médicaments potentiellement bénéfiques de pénétrer dans le cerveau. De plus, plusieurs troubles neurologiques sont causés ou aggravés lorsque la BHE se forme mal ou commence à se dégrader.

Les différences significatives entre le cerveau humain et le cerveau animal font que de nombreux nouveaux médicaments prometteurs développés à partir de modèles animaux ne répondent pas aux attentes lorsqu’ils sont testés sur des humains.

« Grâce à la bio-ingénierie des cellules souches, nous avons développé une plateforme innovante à base de cellules souches humaines qui nous permet d'étudier les mécanismes complexes qui régissent le fonctionnement et le dysfonctionnement de la BHE. Cela ouvre des perspectives sans précédent pour la découverte de médicaments et les interventions thérapeutiques », explique Guo.

Surmonter un problème de longue date

Des équipes de recherche du monde entier s'efforcent de développer des organoïdes cérébraux: de minuscules structures 3D en croissance qui reproduisent les premiers stades de la formation du cerveau. Contrairement aux cellules cultivées en laboratoire, les cellules organoïdes sont connectées entre elles. Elles s'auto-organisent en formes sphériques et communiquent entre elles, tout comme les cellules humaines pendant le développement embryonnaire.

L'hôpital pour enfants de Cincinnati a été un pionnier dans le développement d'autres types d'organoïdes, notamment les premiers organoïdes intestinaux, gastriques et œsophagiens fonctionnels au monde. Mais jusqu'à présent, aucun centre de recherche n'avait réussi à créer un organoïde cérébral contenant la couche barrière spécifique présente dans les vaisseaux sanguins du cerveau humain.

Nous les appelons nouveaux modèles « assembloïdes BBB »

L'équipe de recherche a baptisé son nouveau modèle « assembloïdes BBB ». Leur nom reflète la découverte qui a rendu cette avancée possible. Ces assembloïdes combinent deux types d'organoïdes: les organoïdes cérébraux, qui reproduisent le tissu cérébral humain, et les organoïdes vasculaires, qui imitent les structures vasculaires.

Le processus de fusion a débuté avec des organoïdes cérébraux de 3 à 4 millimètres de diamètre et des organoïdes vasculaires d'environ 1 millimètre. En un mois environ, ces structures distinctes ont fusionné en une seule sphère d'un peu plus de 4 millimètres de diamètre (environ 1/8 de pouce, soit la taille d'une graine de sésame).

Description de l'image: Le processus de fusion de deux types d'organoïdes pour créer un organoïde cérébral humain qui comprend la barrière hémato-encéphalique. Crédit: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Ces organoïdes intégrés reproduisent bon nombre des interactions neurovasculaires complexes observées dans le cerveau humain, mais ils ne constituent pas des modèles complets du cerveau. Par exemple, le tissu ne contient pas de cellules immunitaires et n'est pas connecté au reste du système nerveux.

Les équipes de recherche de l'Hôpital pour enfants de Cincinnati ont réalisé d'autres avancées en fusionnant et en superposant des organoïdes issus de différents types cellulaires afin de créer des « organoïdes de nouvelle génération » plus complexes. Ces avancées ont contribué à orienter de nouveaux travaux sur la création d'organoïdes cérébraux.

Il est important de noter que les assemblages de BBB peuvent être cultivés à l’aide de cellules souches humaines neurotypiques ou de cellules souches provenant de personnes atteintes de certaines maladies cérébrales, reflétant ainsi des variantes génétiques et d’autres conditions pouvant entraîner une altération de la fonction de la barrière hémato-encéphalique.

Preuve de concept initiale

Pour démontrer l’utilité potentielle des nouveaux assembloïdes, l’équipe de recherche a utilisé une lignée de cellules souches dérivées de patients pour créer des assembloïdes reproduisant avec précision les caractéristiques clés d’une maladie cérébrale rare appelée malformation caverneuse cérébrale.

Cette maladie génétique, caractérisée par une rupture de la barrière hémato-encéphalique, entraîne la formation d'amas de vaisseaux sanguins anormaux dans le cerveau, souvent en forme de framboises. Elle augmente significativement le risque d'accident vasculaire cérébral.

« Notre modèle a récapitulé avec précision le phénotype de la maladie, fournissant de nouvelles perspectives sur la pathologie moléculaire et cellulaire des maladies cérébrovasculaires », explique Guo.

Applications potentielles

Les co-auteurs voient une variété d’applications potentielles pour les assemblages BBB:

• Dépistage personnalisé des médicaments: les assemblages de BBB dérivés des patients peuvent servir d'avatars pour adapter la thérapie aux patients en fonction de leurs profils génétiques et moléculaires uniques.
• Modélisation des maladies: Pour un certain nombre de troubles neurovasculaires, notamment des maladies rares et génétiquement complexes, il manque des modèles de recherche performants. La création d'assemblages de BHE pourrait accélérer le développement de modèles de tissus cérébraux humains pour un plus large éventail de pathologies.
• Découverte de médicaments à haut débit: l’intensification de la production d’assembloïdes pourrait permettre une analyse plus précise et plus rapide de la capacité des médicaments potentiels pour le cerveau à traverser efficacement la BHE.
• Tests de toxines environnementales: souvent basés sur des systèmes de modèles animaux, les assemblages BBB peuvent aider à évaluer les effets toxiques des polluants environnementaux, des produits pharmaceutiques et d'autres composés chimiques.
• Développement de l’immunothérapie: en explorant le rôle de la BHE dans les maladies neuroinflammatoires et neurodégénératives, de nouveaux assemblages pourraient favoriser l’administration de thérapies immunitaires au cerveau.
• Recherche en bio-ingénierie et biomatériaux: les ingénieurs biomédicaux et les scientifiques des matériaux peuvent profiter de la disponibilité d'un modèle de BBB de laboratoire pour tester de nouveaux biomatériaux, des véhicules d'administration de médicaments et des stratégies d'ingénierie tissulaire.

« Dans l’ensemble, les assemblages BBB représentent une technologie révolutionnaire avec de vastes implications pour les neurosciences, la découverte de médicaments et la médecine personnalisée », explique Guo.