Causes bactériennes de l'échec de la grossesse

Outre l’infection virale, l’infection bactérienne et les associations bactério-virales jouent un rôle important dans l’interruption de grossesse.

Ces dernières années, des études ont été publiées montrant le rôle des perturbations de la microflore génitale dans l'interruption prématurée de grossesse. En cas d'interruption sporadique, l'infection est la principale cause de fausse couche, notamment aux deuxième et troisième trimestres de grossesse. La chorioamniotite résulte généralement d'une infection ascendante, plus fréquente au deuxième trimestre de grossesse. L'infection peut affecter directement le fœtus, probablement par l'activation de cytokines pro-inflammatoires à effet cytotoxique. Une fausse couche peut être associée à une hyperthermie, à une élévation des taux de prostaglandines et à une rupture prématurée de la vessie fœtale due à des protéases microbiennes.

Quant aux fausses couches à répétition, le rôle de l'infection soulève de nombreuses controverses et beaucoup pensent que l'infection ne joue pas un rôle aussi important dans les fausses couches à répétition que dans les fausses couches sporadiques. Cependant, ces dernières années, de nombreuses études ont démontré le rôle important de l'infection dans les fausses couches à répétition.

La vaginose bactérienne est retrouvée chez près de la moitié des femmes présentant des fausses couches à répétition d'origine infectieuse.

Selon de nombreux chercheurs, l'infection à Chlamydia est observée chez respectivement 57,1 % et 51,6 % des femmes ayant fait une fausse couche. Un dépistage de la chlamydia est proposé chez les femmes envisageant une grossesse. Selon certains auteurs, l'action de la chlamydia passe par des cytokines inflammatoires. Cependant, la plupart des chercheurs pensent que l'infection à Chlamydia est plus fréquente chez les patientes infertiles que chez celles ayant fait une fausse couche.

Selon de nombreux auteurs, le streptocoque du groupe B est souvent associé à un retard de croissance fœtale et est régulièrement détecté dans les cultures cervicales chez 15 à 40 % des femmes enceintes. L'infection peut entraîner une rupture prématurée des membranes, un accouchement prématuré, une chorioamnionite et une endométrite bactérienne du post-partum. Des maladies néonatales surviennent chez 1 à 2 % des mères infectées. Les nouveau-nés, en particulier les prématurés, développent des maladies causées par le streptocoque du groupe B – pneumonie, méningite, septicémie – qui sont très graves.

Selon la plupart des chercheurs, la fausse couche n’est pas caractérisée par une monoinfection, mais par une infection urogénitale combinée, qui survient souvent sous une forme subclinique, ce qui la rend difficile à détecter.

Afin de clarifier le rôle des micro-organismes opportunistes dans la genèse des fausses couches, nous avons réalisé, en collaboration avec le laboratoire de microbiologie, une large gamme d'identification d'espèces de micro-organismes (représentants d'espèces opportunistes de saprophytes, pathogènes) de la microcénose vaginale, du col de l'utérus et de l'endomètre en dehors de la grossesse chez trois groupes de femmes: avec fausses couches habituelles d'origine clairement infectieuse (chorioamnionite, endométrite, fœtus infecté), avec grossesse non évolutive sans signes évidents d'infection et chez des femmes fertiles en bonne santé.

Français Des études microbiologiques de grattages endométriaux chez des femmes de trois groupes ont montré que la persistance asymptomatique de micro-organismes dans l'endomètre a été détectée chez 67,7 % des femmes présentant une genèse infectieuse de fausse couche, chez 20 % des femmes ayant des antécédents de grossesse non évolutive et n'a pas été détectée chez les témoins. Plus de 20 types de micro-organismes opportunistes ont été détectés dans l'endomètre. Au total, 129 souches ont été isolées, dont des anaérobies obligatoires, qui représentaient 61,4 % (bacteroides, eubactéries, peptostreptocoques, etc.), des microaérophiles - 31,8 % (mycoplasmes génitaux et diphtéroïdes prédominants) et des anaérobies facultatifs - 6,8 % (streptocoques des groupes D, B, staphylocoques épidermiques). Seules 7 femmes ont eu des monocultures, tandis que les autres présentaient des associations de 2 à 6 types de micro-organismes. L'évaluation quantitative de la croissance des micro-organismes a montré qu'un ensemencement massif (10 ³ -10 ⁵ UFC/ml) de l'endomètre n'était observé que chez 6 des 50 femmes dont la culture endométriale était positive. Toutes ces femmes présentaient des associations aérobies-anaérobies et des mycoplasmes avec une prédominance de bactéries coliformes ou de streptocoques du groupe D. Ces patientes présentaient l'anamnèse la plus chargée en termes de nombre de fausses couches spontanées. Chez les autres femmes, la quantité de microflore dans l'endomètre était comprise entre 10 ² -5x10 ⁵ UFC/ml d'homogénat endométrial.

Un lien clair a été établi entre la présence de micro-organismes dans l'endomètre et des modifications morphologiques de sa structure. Une vérification histologique du diagnostic d'« endométrite chronique » a été réalisée lorsque des infiltrats composés principalement de lymphocytes, de plasmocytes, ainsi que d'histocytes et de neutrophiles ont été détectés dans le stroma endométrial obtenu en phase I du cycle menstruel, ce qui concorde avec les données de la littérature. Des signes histologiques d'un processus inflammatoire chronique ont été observés chez 73,1 % des femmes examinées du groupe principal et chez 30,8 % des femmes du groupe comparatif, et n'ont pas été détectés chez les femmes du groupe témoin.

La comparaison des résultats des examens histologiques et microbiologiques parallèles de l'endomètre, obtenus au cours de la première phase du cycle menstruel, a révélé que, lors de l'isolement de micro-organismes endométriques, des signes histologiques d'inflammation ont été détectés dans 86,7 % des cas. Parallèlement, lors du diagnostic histologique d'endométrite chronique, des cultures endométriales stériles ont été retrouvées chez 31,6 % des femmes. Ces résultats témoignent, d'une part, du rôle prépondérant des micro-organismes opportunistes dans la persistance du processus inflammatoire endométrique et, d'autre part, de la détection incomplète des agents responsables de l'endométrite chronique, principalement due, semble-t-il, à une étiologie virale et chlamydienne, puisqu'environ un tiers des diagnostics histologiques vérifiés d'endométrite chronique n'ont pas été confirmés par l'isolement de l'agent pathogène.

De plus, il a été constaté qu'avec la persistance de micro-organismes dans l'endomètre, 70 % des femmes présentaient des manifestations de dysbiose au niveau de la microcénose vaginale. Parallèlement, dans le groupe de femmes dont les cultures endométriales étaient stériles, la composition de la microcénose vaginale répondait aux critères de la norme chez l'écrasante majorité des patientes (73,3 %).

Les manifestations dysbiotiques dans la microcénose vaginale consistent en une forte diminution de la quantité de lactoflore, la prédominance de micro-organismes tels que Gardnerella, Bacteroides, Fusobactéries, Vibrios, c'est-à-dire que dans ce groupe de femmes, le composant anaérobie obligatoire prédominait dans la microflore vaginale, tandis que dans le groupe de femmes avec des cultures endométriales stériles, le composant principal de la microcénose vaginale était les lactobacilles.

Concernant la microflore du canal cervical, les cultures stériles de sécrétions étaient relativement rares dans les deux groupes (chez 8 % et 37,8 % des femmes des groupes principal et comparatif, mais statistiquement significativement moins fréquentes dans le groupe principal). Chez les femmes du groupe principal, où une croissance de micro-organismes est détectée dans la glaire cervicale, les associations de plusieurs espèces bactériennes sont significativement plus fréquentes. Les principaux agents pathogènes des processus purulents-inflammatoires tels qu'Escherichia coli, les entérocoques, les mycoplasmes génitaux et les anaérobies obligatoires (bactéroïdes, peptostreptocoques) sont retrouvés 4 fois plus souvent dans le canal cervical des femmes présentant une persistance de micro-organismes dans l'endomètre. Gardnerella, Mobiluncus et Clostridia n'ont été retrouvés dans le canal cervical que chez les patientes présentant une persistance de micro-organismes dans l'endomètre.

Le développement de processus dysbiotiques dans la microcénose du tractus génital inférieur constitue le principal lien pathogénique dans le mécanisme d'infection ascendante de l'endomètre, en particulier chez les patientes présentant une insuffisance isthmo-cervicale. La composition de la microcénose vaginale étant hormono-dépendante, une diminution du niveau de résistance à la colonisation vaginale pourrait être associée à une insuffisance hormonale, observée chez la plupart de nos patientes.

Des études récentes ont montré que l'immunité locale se modifie dans le contexte de l'endométrite chronique. Si, hors grossesse, l'endomètre des femmes en bonne santé présente des lymphocytes B, T, NK et des macrophages en quantités négligeables, l'endométrite chronique entraîne une forte activation des réactions inflammatoires cellulaires et humorales au niveau local. Cela se traduit par une augmentation de l'infiltration leucocytaire de l'endomètre, du nombre de lymphocytes T, de lymphocytes NK et de macrophages, ainsi que par une forte augmentation des titres d'IgM, d'IgA et d'IgG. L'activation des réactions immunitaires locales peut entraîner une perturbation de la placentation, une invasion et un développement du chorion, et, à terme, une interruption de grossesse si elle survient dans le contexte de l'endométrite chronique.

En persistant longtemps, l'infection virale-bactérienne peut entraîner une modification de la structure antigénique des cellules infectées, due à la présence d'antigènes infectés dans la structure des membranes superficielles, et la formation de nouveaux antigènes cellulaires déterminés par le génome cellulaire. Dans ce cas, une réponse immunitaire aux autoantigènes hétérogénéisés se développe, entraînant l'apparition d'autoanticorps. Ces derniers, d'une part, ont un effet destructeur sur les cellules de l'organisme, mais constituent d'autre part une réaction protectrice visant à maintenir l'homéostasie. Les réactions auto-immunes et la colonisation virale-bactérienne de l'endomètre comptent parmi les facteurs étiologiques les plus fréquents à l'origine du développement de la forme chronique du syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

En cas de grossesse, les réactions auto-immunes et l'activation de l'infection peuvent conduire au développement d'une coagulation intravasculaire disséminée, à l'apparition d'une microthrombose locale dans la zone de placentation avec formation d'infarctus suivis d'un décollement placentaire.

Ainsi, l'infection virale-bactérienne mixte chronique chez les patientes présentant des fausses couches habituelles, persistant longtemps dans l'organisme et restant asymptomatique, conduit à l'activation des systèmes hémostatique et immunitaire au niveau local, qui sont directement impliqués dans les processus de mort et de rejet de l'ovule.

Dans les conditions d'endométrite chronique au cours du processus gestationnel, le système immunitaire, déterminé par l'évolution à reconnaître et à éliminer les antigènes étrangers, peut provoquer une réponse inadéquate du corps de la mère au développement de la grossesse.

Des études récentes ont montré que chez plus de 60 % des femmes présentant des fausses couches à répétition, les cellules sanguines (lymphokines et monocytes), après incubation avec des cellules trophoblastiques in vitro, produisent des facteurs solubles ayant un effet toxique sur le développement de l'embryon et du trophoblaste. Chez les femmes dont la fonction reproductive est intacte et dont les fausses couches sont d'origine génétique ou anatomique, ce phénomène n'est pas détecté. Des recherches biochimiques ont révélé que les propriétés embryotoxiques appartiennent aux cytokines produites par les cellules CD4+ de type 1 et, en particulier, à l'interféron.

Le système interféron s'est formé phylogénétiquement en même temps que le système immunitaire, mais il en diffère. Si le système immunitaire vise à maintenir la stabilité de l'environnement protéique de l'organisme, sa fonction est de reconnaître et de détruire les substrats étrangers qui y ont pénétré, notamment les virus et les bactéries. L'interféron protège alors l'organisme de la propagation d'informations génétiques étrangères et son propre matériel génétique des effets destructeurs. Contrairement au système immunitaire, le système interféron ne possède pas d'organes ni de cellules spécialisés. Il est présent dans chaque cellule, car chaque cellule peut être infectée et doit disposer d'un système de reconnaissance et d'élimination des informations génétiques étrangères, notamment des acides nucléiques viraux.

Selon la source de production, les interférons sont divisés en

• Type I – non immunitaire (incluant l'α-IFN et le bêta-IFN). Ce type d'interféron est produit par toutes les cellules nucléaires, y compris celles non immunocompétentes;
• Type II - immunitaire - y-IFN - sa production est une fonction des cellules immunocompétentes et est réalisée dans le processus de réponse immunitaire.

Chaque type d'interféron possède son propre gène. Les gènes d'interféron sont localisés sur les chromosomes 21 et 5. Normalement, ils sont réprimés et leur activation nécessite une induction. L'IFN sécrété suite à cette induction est libéré par les cellules dans le sang ou le liquide intercellulaire environnant. Initialement, on pensait que le rôle biologique principal de l'interféron résidait dans sa capacité à instaurer un état d'immunité contre les infections virales. Il est désormais établi que l'effet des interférons est beaucoup plus large. Ils activent l'immunité cellulaire en augmentant la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles, la phagocytose, la présentation et l'expression des antigènes d'histocompatibilité, l'activation des monocytes et des macrophages, etc. L'effet antiviral de l'interféron est associé à l'induction de la synthèse de deux enzymes cellulaires: la protéine kinase et la 2-5'-oligoadénylate synthétase. Ces deux enzymes sont responsables de l'induction et du maintien d'un état d'immunité contre les infections virales.

Bien que le système interféron n'empêche pas la pénétration d'une particule virale dans l'organisme, il limite fortement sa propagation. Parallèlement, ses effets antiprolifératifs et immunomodulateurs peuvent contribuer significativement à la mise en œuvre de son effet antiviral. Le système interféron peut bloquer la prolifération des cellules infectées par le virus et activer simultanément la quasi-totalité du système immunitaire pour éliminer l'agent pathogène. C'est ainsi que l'interaction entre le système immunitaire et le système interféron est liée. Dans ce cas, l'interféron constitue la première ligne de défense contre le virus, le système immunitaire n'intervenant qu'un peu plus tard. Selon la dose d'interféron, il influence la production d'anticorps par les lymphocytes B. La formation des anticorps est régulée par les lymphocytes T auxiliaires. Selon les antigènes du complexe principal d'histocompatibilité qu'ils expriment, les lymphocytes T auxiliaires sont divisés en deux sous-types: Th1 et Th2. Les cytokines, dont l'β-IFN, inhibent la formation d'anticorps. Tous les types d’interférons stimulent pratiquement toutes les fonctions des macrophages et favorisent l’activité fonctionnelle des cellules NK, qui effectuent une lyse non spécifique et dépendante de l’antigène des cellules infectées par le virus.

Au cours de la grossesse physiologique, une restructuration complexe du système interféron se produit, en fonction de l'âge gestationnel. Au premier trimestre, plusieurs auteurs notent une activation de la genèse de l'interféron, suivie d'une diminution aux deuxième et troisième trimestres. Pendant la grossesse, l'interféron est produit non seulement par les cellules sanguines maternelles, mais aussi par les cellules et tissus fœtaux. De par ses propriétés physiques et biologiques, l'interféron trophoblastique appartient à l'IFN-α et est dosé dans le sang de la mère et du fœtus. Au premier trimestre, le trophoblaste produit 5 à 6 fois plus d'interféron qu'au troisième trimestre. Sous l'influence de virus, le trophoblaste sécrète un mélange d'interférons.

L'une des fonctions de l'interféron pendant la grossesse est de prévenir la propagation transplacentaire de l'infection virale. Lors d'une infection virale, le taux d'interféron augmente dans le sang de la mère et du fœtus.

Un autre mécanisme pathogénique de l'activité antivirale de l'interféron trophoblastique est associé à sa capacité à induire l'expression des antigènes de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité sur le trophoblaste. Cela entraîne une augmentation de l'activité des cellules impliquées dans l'interaction avec les virus: lymphocytes T cytotoxiques, macrophages, NK, et donc l'activation de modifications inflammatoires locales, empêchant ainsi la transmission de l'infection virale de la mère au fœtus. Cependant, une activation excessive des cytokines inflammatoires, dont les interférons, par une forte dose d'infection peut entraîner le développement de réactions immunitaires visant à éliminer l'agent pathogène, perturbant simultanément le développement et le fonctionnement normaux du trophoblaste et du placenta.

Récemment, l'interféron-γ a été considéré comme un facteur cytotoxique chez les femmes présentant des fausses couches à répétition. On sait qu'un statut normal en interféron se caractérise par une faible concentration sérique (> 4 U/ml) et une forte capacité des leucocytes et des lymphocytes à produire ces protéines en réponse à des inducteurs. En conditions normales, tous les types d'interféron sont synthétisés selon une certaine proportion. Une disproportion dans la production des différents types d'interféron peut entraîner le développement d'un processus pathologique. Les infections virales aiguës entraînent une forte augmentation du taux d'interféron sérique, tandis que les mécanismes antiviraux intracellulaires interféro-dépendants sont simultanément activés. Lors d'un épisode primaire d'herpès génital, le taux d'activation du système interféron dans la défense antivirale n'est pas suffisant pour ralentir la propagation du virus. Ceci pourrait être l'une des raisons de la chronicité de la maladie.

Lors d'infections virales récurrentes, on observe une inhibition des processus d'interféronogenèse, ce qui se traduit par des taux d'interféron sériques faibles, associés à une forte diminution de la capacité des lymphocytes et des leucocytes à produire des interférons alpha, bêta et y. Cet état du système interféron est qualifié de déficit en interféron.

Dans l'infection virale chronique mixte, le statut IFN est caractérisé par une absence pratiquement complète de la capacité des leucocytes à produire de l'γ-IFN.

Dans les maladies auto-immunes, l'état du système immunitaire et de l'interféron est le plus souvent caractérisé par la présence de corrélations inverses: avec un niveau de fonctionnement normal ou même élevé du système immunitaire, on note une inhibition de la genèse de l'interféron.

Ainsi, les pathologies auto-immunes et les maladies virales chroniques se caractérisent par une inhibition profonde de la genèse de l'interféron (état de déficit en interféron). La différence réside uniquement dans la dynamique inverse du taux sérique d'interféron: dans les maladies auto-immunes, ce dernier est élevé, tandis que dans les infections virales mixtes chroniques, il reste dans les valeurs de référence.

Le degré de suppression de la production d'interféron indique la gravité du processus chronique et la nécessité d'un traitement adéquat en tenant compte des changements identifiés dans les paramètres du statut IFN.

Comme mentionné précédemment, les lymphocytes T auxiliaires sont divisés en deux types selon les antigènes exprimés du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et le type de cytokines sécrétées: Th1 et Th2. Les lymphocytes T sécrètent de l'IL-2, du TNF-bêta et de l'IFN-γ, qui stimulent les processus d'immunité cellulaire. Les lymphocytes Th2 sécrètent de l'IL-4, de l'IL-5 et de l'IL-10, qui inhibent les réactions d'immunité cellulaire et favorisent l'induction de la synthèse d'anticorps. Au cours d'une grossesse normale, dès les premiers stades, les cytokines régulatrices Th2 prédominent dans le sang. Elles sont sécrétées par le complexe fœtoplacentaire tout au long des trois trimestres et sont simultanément dosées dans le tissu décidual et les cellules placentaires. Les cytokines Th1 (IFN-γ et IL-2) sont synthétisées en quantités insignifiantes par rapport à la quantité de cytokines au premier trimestre et sont à peine dosées aux deuxième et troisième trimestres. Les cytokines Th1 et Th2 sont antagonistes. Ceci explique la présence de taux élevés de Th2 pendant une grossesse normale. On pense que les cytokines Th2 bloquent les réponses immunitaires cellulaires, favorisent le développement et l'invasion des trophoblastes et stimulent la stéoïdogenèse (progestérone, hCG). La présence simultanée de faibles quantités d'IFN-γ est nécessaire pour limiter l'invasion des trophoblastes.

En cas de menace clinique de fausse couche, le profil cytokinique évolue vers une prédominance de γ-IFN et d'IL-2, avec une teneur minimale en H-4 et IL-10. La plupart des lymphocytes T auxiliaires présents dans l'endomètre des femmes présentant des fausses couches à répétition appartiennent au type Th1. Cette variante de la réponse cytokinique s'accompagne d'une production d'IL-2 et de γ-IFN, et cette réponse ne dépend ni de l'âge ni du nombre de grossesses antérieures.

Les cytokines pro-inflammatoires activent les propriétés cytotoxiques des cellules NK et l'activité phagocytaire des macrophages, présents en quantités accrues dans l'endomètre et le tissu décidual des patientes atteintes d'endométrite chronique et peuvent avoir un effet délétère direct sur le trophoblaste. Les cytokines Th1 sont connues pour inhiber la synthèse de la gonadotrophine chorionique humaine. En résumé, les processus induisant les cytokines pro-inflammatoires inhibent et, à terme, peuvent stopper le développement de la grossesse à ses débuts, participant ainsi à la pathogenèse des fausses couches à répétition.

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