Traitement de l'obésité par inhibition du récepteur NMDA ciblant le GLP-1

Dans une étude récente publiée dans Nature, des chercheurs ont développé un nouveau médicament bimodal, le MK-801, qui traite avec succès l'obésité, l'hyperglycémie et la dyslipidémie dans des modèles murins de troubles métaboliques. Maladies en combinant l'antagonisme des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) avec l'antagonisme des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1).

Le récepteur NMDA est un canal ionique important dans le cerveau qui influence l'homéostasie du poids corporel. L'obésité est associée à la neurotransmission glutamatergique et à la plasticité synaptique médiée par les récepteurs NMDA.

Chez la souris, l'inhibition de la fonction des récepteurs NMDA dans le tronc cérébral augmente la prise alimentaire à court terme, mais l'antagonisme de ces récepteurs dans l'hypothalamus diminue la prise alimentaire et le poids corporel.

Les inhibiteurs des récepteurs NMDA tels que le MK-801 et la mémantine entraînent une réduction de la prise de poids chez les rats et une réduction de la consommation d'aliments au goût agréable chez les rongeurs et les primates non humains. Ces antagonistes suppriment également la la frénésie alimentaire chez les humains.

Dans cette revue, les chercheurs ont développé un nouveau composé, MK-801, qui associe un antagoniste de petite molécule à un agoniste peptidique pour le traitement de l'obésité.. P>

MK-801 délivre un modificateur de récepteur ionotrope à petite molécule ciblant le récepteur couplé à la protéine G. Pour éviter les problèmes associés au blocage non spécifique des récepteurs NMDA, l'équipe a créé une combinaison de médicaments à base de peptides, notamment l'inhibiteur des récepteurs NMDA MK-801 et un analogue du GLP-1.

Ils ont utilisé une liaison disulfure réductible pour concevoir des mécanismes sensibles au redox pour médier la libération intracellulaire de MK-801, permettant une activité cellulaire additive des agonistes du GLP-1 et des antagonistes du NMDA.

Les chercheurs ont développé le MK-801 en clivant et en purifiant des peptides après avoir produit un lieur disulfure et évalué la capacité du composé à transmettre la protraction. Ils ont fonctionnalisé le lieur disulfure après avoir réagi avec un médicament contenant une amine.

Ils ont été évalués in vitro à l'aide de tests de chromatographie liquide ultra-performance en phase inversée (UPLC) et de transfert d'énergie par résonance bioluminescente (BRET).

Des conjugués contenant divers analogues peptidiques ont également été créés, notamment le peptide YY (PYY), le peptide insulinotrope du glucose (GIP) et un coagoniste GIP/GLP-1. Ces conjugués peuvent augmenter l'efficacité de la perte de poids.

Les chercheurs ont examiné les caractéristiques glucométaboliques du MK-801 chez le modèle de souris diabétique db/db et chez les rats Sprague-Dawley (SD) doubles mâles. Ils ont étudié le profil indésirable du MK-801-GLP-1, notamment ses effets sur l'hyperthermie et l'hyperlocomotion.

Ils ont réalisé des études de phénotypage métabolique et de calorimétrie indirecte en utilisant des souris DIO C57BL/6J. Après avoir déterminé la posologie, ils ont évalué les effets métaboliques in vivo, en comparant le MK-801-GLP-1 au traitement et aux véhicules MK-801.

L'équipe a confirmé l'efficacité du MK-801-GLP-1 dans la gestion de l'équilibre énergétique en normalisant le poids corporel et la masse grasse par rapport aux groupes témoins du même âge.

Ils ont mené des études transcriptomiques comparatives pour déterminer les effets du conjugué sur le tronc cérébral et le système de récompense mésolimbique. La différence significative de perte de poids entre les deux traitements peut compliquer l'interprétation des changements dans la régulation transcriptionnelle.

Les injections sous-cutanées quotidiennes de MK-801 ont entraîné des réductions dose-dépendantes de la prise alimentaire et du poids corporel. La thérapie chronique, en revanche, augmente l'hyperthermie et l'hyperlocomotion, la rendant impropre à la gestion de l'obésité.

Dans divers modèles de maladies métaboliques et d'obésité chez les rongeurs, le traitement avec la combinaison MK-801-GLP-1 a corrigé de manière significative l'obésité, le diabète et la dyslipidémie.

Des différences significatives dans les réponses protéomiques et transcriptomiques des cellules hypothalamiques associées à la plasticité synaptique et à la transmission glutamatergique indiquent que le conjugué peut provoquer des changements neurostructuraux dans les neurones exprimant le peptide-1 de type glucagon.

Les avantages du MK-801 en matière de perte de poids peuvent être dus à une combinaison d'effets sur l'équilibre énergétique et à des habitudes alimentaires perturbées. Les effets bidirectionnels de l'inhibition alimentaire du NMDA peuvent réduire l'efficacité de la perte de poids liée à l'exposition systémique à l'antagonisme du NMDA.

L'efficacité significative de perte de poids du conjugué MK-801-GLP-1, ainsi que les fortes modifications hypothalamiques des protéines et des transcriptions associées à la neuroplasticité du récepteur NMDA, indiquent que les changements dans la biodistribution du composé causés par le ciblage régulé par le peptide de type glucagon-1 peuvent contourner efficacement l'administration de MK-801 aux afférences vagales et aux cellules neuronales cibles dans le noyau du tractus solitaire (NTS).

Le MK-801-GLP-1 a réduit le poids corporel de manière synergique chez la souris, ce qui a entraîné une réduction de poids de 23 % v/v par rapport aux monothérapies dosées.

Chez les souris DIO, une seule injection de GLP-1 ou de MK-801-GLP-1 a réduit les taux de glucose sanguin, mais le traitement équimolaire avec MK-801 n'a eu aucun effet significatif sur la glycémie.

Après neuf jours, le groupe traité avec la combinaison MK-801-GLP-1 avait perdu 15 % de leur poids, contre 3,5 % dans le groupe analogue du GLP-1 d'origine.

L'étude a montré qu'une stratégie moléculaire bimodale combinant l'antagonisme du récepteur NMDA et l'antagonisme du récepteur du peptide-1 de type glucagon pouvait corriger avec succès l'obésité, l'hyperglycémie et la dyslipidémie dans des modèles murins de maladies métaboliques.

Cette méthode démontre la viabilité de l'utilisation du ciblage régulé par peptide pour créer une modulation spécifique des récepteurs ionotropes aux cellules et le potentiel thérapeutique de l'agonisme combiné unimoléculaire du récepteur du peptide-1 de type glucagon et de l'antagonisme du récepteur NMDA pour la gestion sûre et efficace de l'obésité. D'autres études sont nécessaires pour examiner les effets de perte de poids du MK-801 dans un contexte clinique.