Effet des médicaments sur le fœtus

Le problème de l'évaluation des effets négatifs possibles des médicaments sur le fœtus est l'un des plus difficiles lorsqu'il s'agit de pharmacothérapie sans danger, avant et pendant la grossesse. Selon la littérature, actuellement 10 à 18% des enfants nés ont des écarts de développement. Dans 2/3 des cas d'anomalies congénitales, le facteur étiologique sous-jacent, en règle générale, ne peut être établi. On pense qu'il s'agit d'effets combinés (y compris médicinaux) et, en particulier, de troubles génétiques et d'autres défauts de l'appareil héréditaire. Cependant, pas moins de 5% des anomalies sont établies par leur relation causale directe avec l'utilisation de médicaments pendant la grossesse.

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L'histoire de l'étude des effets de la drogue sur le fœtus

Au début des années 60-s du XX siècle, alors que l'Europe est né près de 10 000 enfants phocomélie a été prouvé que les déformations de la relation de la réception pendant la grossesse tranquillisant thalidomide, par exemple, il a été établi que la tératogenèse de drogue. Il est caractéristique que les études précliniques de ce médicament, réalisées sur plusieurs espèces de rongeurs, n'ont pas révélé d'effet tératogène. Par conséquent, à l'heure actuelle, la plupart des développeurs de nouveaux médicaments en l'absence de matériel embryotoxique, tératogène et embryonnaire dans l'expérience préfèrent encore ne pas recommander l'utilisation pendant la grossesse pour confirmer la sécurité du médicament après une analyse statistique de son utilisation par les femmes enceintes,

À la fin des années 60, le fait de la tératogenèse médicamenteuse a été établi, ce qui était de nature différente. Il a été déterminé que de nombreux cas de cancer du vagin spinocellulaire à l'adolescence et jeune âge sont enregistrés chez les filles dont les mères pendant la grossesse a pris diéthylstilbestrol - une drogue synthétique structure non stéroïdien avec un effet d'oestrogène prononcé. Dans d'autres ont révélé que, outre les tumeurs telles filles détectent souvent diverses anomalies des organes génitaux (en forme de T en forme de selle ou de l'utérus, hypoplasie utérine, sténose cervicale), tandis que le médicament mâle foetus a provoqué le développement de l'épididyme kystes, leur hypoplasie et cryptorchidie période postnatale. En d'autres termes, il a été prouvé que les effets secondaires de l'utilisation de médicaments pendant la grossesse peuvent être enregistrés non seulement chez le fœtus et le nouveau-né, mais développent également après une période de temps suffisamment longue.

Dans la fin des années 80 - début des années 90-s dans l'étude expérimentale des caractéristiques des effets sur le fœtus d'un certain nombre d'hormones (première - progestatifs de synthèse, puis quelques glucocorticoïdes), nommés par les femmes enceintes, a été établi que le soi-disant tératogenèse comportementale. L'essentiel est que, avant la 13-14ème semaine de grossesse, il n'y a pas de différences sexuelles dans la structure, les paramètres métaboliques et physiologiques du cerveau du fœtus. Seulement après etoyu la vie commencent à apparaître spécifiques à des individus, des caractéristiques mâles ou femelles, qui déterminent d'autres différences entre le comportement, l'agressivité, le cyclisme (pour les femmes) ou acyclicité (pour les hommes), la production d'hormones sexuelles, ce qui est évidemment liée à la connexion série de héréditaire les mécanismes déterministes qui déterminent la différenciation sexuelle, y compris psychologique, de l'organisme mâle ou femelle qui se forme à l'avenir.

Donc, si au premier tératogenèse de drogue compris littéralement (teratos - monstre, genèse - développement) et lié à la capacité des médicaments utilisés pendant la grossesse, provoquer des anomalies anatomiques brutes du développement, au cours des dernières années, avec l'accumulation de données factuelles, sens du terme considérablement élargi et est maintenant appelé substances tératogènes dont l'utilisation avant ou pendant la grossesse provoque l'apparition d'anomalies structurales, métaboliques ou dysfonctionnement physiologique, changement psi réactions psychologiques ou comportementales chez le nouveau-né au moment de sa naissance ou dans la période postnatale.

La cause de la tératogenèse dans certains cas peut être des mutations dans les cellules parentales des parents. En d'autres termes, l'effet tératogène dans ce cas, indirectement (par mutation) et différés (effets sur les parents effectués bien avant le début de la grossesse). Dans ce cas, l'ovule est fécondé peut être insuffisante, ce qui conduit automatiquement soit à l'impossibilité de sa conception ou son développement anormal après la fécondation, qui, à son tour, peut entraîner la résiliation ou le développement embryonnaire spontanée, ou la formation de certaines anomalies chez le fœtus. Un exemple est l'utilisation du méthotrexate chez les femmes en vue d'un traitement conservateur de la grossesse extra-utérine. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le médicament supprime la mitose et inhibe la croissance des cellules en prolifération active, y compris les cellules génitales. La grossesse chez ces femmes se produit avec un risque élevé d'anomalies du développement du fœtus. En raison des pharmacodynamique des agents anti-cancéreux après leur application chez les femmes en âge de procréer demeurera le risque d'avoir un bébé avec des malformations qui doivent être pris en compte lors de la planification d'une grossesse chez ces patients. Après la thérapie antinéoplasique, les femmes en âge de procréer doivent être soumis à un groupe de risque de malformations du fœtus, ce qui nécessite en outre un diagnostic prénatal, à partir de la grossesse précoce.

Ils représentent un certain danger et préparations à action prolongée, qui, lorsqu'il est introduit dans une femme non enceinte, longtemps dans le sang et peut avoir un effet négatif sur le fœtus en cas de grossesse au cours de cette période. Par exemple, étrétinate - un métabolite acitrétine, un analogue synthétique de l'acide rétinoïque, qui est largement utilisé ces dernières années pour le traitement du psoriasis et ichtyose congénitale, - a une demi-vie de 120 jours dans l'expérience a un effet tératogène. Comme d'autres rétinoïdes synthétiques, il appartient à une classe de substances, il est absolument contre-indiqué pendant la grossesse car il provoque des anomalies des membres, les os du visage et du crâne, coeur, systèmes nerveux central, urinaire et reproducteur, hypoplasie des oreilles.

Progestatif synthétique medroxyprogesterone sous la forme d'un dépôt est utilisé pour la contraception. Une injection unique procure un effet contraceptif pendant 3 mois, mais plus tard, lorsque le médicament n'a plus cet effet, ses traces se retrouvent dans le sang pendant 9 à 12 mois. Les progestatifs synthétiques appartiennent également à un groupe de médicaments qui sont absolument contre-indiqués pendant la grossesse. En cas de refus d'utiliser le médicament avant le moment de la grossesse sans risque, les patients pendant 2 ans devraient utiliser d'autres méthodes de contraception.

Comment les médicaments affectent-ils le fœtus?

Le plus souvent, les anomalies du développement fœtal sont le résultat d'un développement inadéquat d'un ovule fécondé en raison de facteurs défavorables, en particulier de médicaments. Dans ce cas, la période d'influence de ce facteur est d'une grande importance. Applicable à une personne distinguer trois de ces périodes:

1. jusqu'à 3 semaines. Grossesse (période de blastogenèse). Il se caractérise par une segmentation rapide du zygote, la formation de blastomères et de blastocystes. En raison du fait que, dans cette période sont pas de différenciation des organes individuels et des systèmes de l'embryon, depuis longtemps on a pensé que dans cette période, l'embryon est insensible aux médicaments. Plus tard, il a été prouvé que l'action des médicaments dans les premiers stades de la grossesse, bien qu'il ne soit pas accompagnée par le développement d'anomalies flagrantes dans le développement embryonnaire, mais en règle générale, conduit à sa mort (effet de embrioletalny) et l'avortement spontané. Étant donné que l'exposition au médicament dans de tels cas est effectuée avant la mise en place du fait de la grossesse, souvent un fait de l'interruption de grossesse une femme passe inaperçue ou est considérée comme retarder l'apparition de la prochaine menstruation. Une analyse histologique et embryologique détaillée du matériel d'avortement a montré que l'effet des médicaments au cours de cette période est principalement caractérisé par une toxicité générale. Il est également prouvé qu'un certain nombre de substances sont des agents tératogènes actifs durant cette période (cyclophosphamide, œstrogènes);
2. 4-9 semaines de grossesse (période d'organogenèse) sont considérés comme le moment le plus critique pour l'induction des malformations congénitales chez l'homme. Pendant cette période, il y a un écrasement intensif des cellules germinales, leur migration et leur différenciation en différents organes. Au 56e jour (10 semaines) de grossesse, les principaux organes et systèmes se forment, en plus des organes génitaux et sensoriels, dont l'histogenèse dure jusqu'à 150 jours. Pendant cette période, presque tous les médicaments sont transférés du sang de la mère à l'embryon et leur concentration dans le sang de la mère et du fœtus est presque la même. En même temps, les structures cellulaires fœtales sont plus sensibles à l'action des médicaments que les cellules de l'organisme maternel, ce qui peut perturber la morphogenèse normale et former des malformations congénitales;
3. période foetale, au début de laquelle la différenciation des organes de base a déjà eu lieu, est caractérisée par l'histogenèse et la croissance du fœtus. Pendant cette période, la biotransformation des préparations médicinales dans le système mère-placenta-fœtus est déjà en cours. Le placenta formé commence à remplir la fonction de barrière et, par conséquent, la concentration du médicament dans le fœtus est généralement plus faible que dans le corps de la mère. L'effet négatif des médicaments au cours de cette période ne provoque généralement pas d'anomalies structurelles ou de développement spécifiques et se caractérise par un ralentissement de la croissance fœtale. Dans le même temps, leur impact possible sur le développement du système nerveux, de l'ouïe, de la vision, du système sexuel, en particulier de la femme, ainsi que des systèmes métaboliques et fonctionnels qui se forment chez le fœtus sont préservés. Ainsi, l'atrophie optique, la surdité, l'hydrocéphalie et un retard mental ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont utilisé la warfarine dérivé de la coumarine II et même III trimestre de la grossesse. Dans le même temps formé le phénomène décrit ci-dessus tératogenèse « comportementale » associée, de toute évidence, il est en violation des processus de différenciation bien des processus métaboliques dans les tissus du cerveau et les connexions fonctionnelles des neurones sous l'influence des hormones stéroïdes sexuelles.

En plus de la période d'exposition, la dose du médicament, la sensibilité spécifique de l'organisme à l'action du médicament et la sensibilité héréditaire déterminée d'un individu à l'action d'un médicament donné sont d'une grande importance pour la tératogenèse médicamenteuse. Ainsi, la tragédie de la thalidomide s'est produite à de nombreux égards parce que l'action de ce médicament dans l'expérience a été étudiée chez le rat, le hamster et le chien, qui ne sont plus sensibles à l'action future de la thalidomide. Dans le même temps, le fruit de la souris s'est avéré sensible à l'action de l'acide acétylsalicylique et très sensible aux glucocorticostéroïdes. Ce dernier lorsqu'il est appliqué dans les premiers stades de la grossesse chez l'homme conduit à un clivage du palais dans pas plus de 1% des cas. Il est important d'évaluer le degré de risque d'utilisation pendant la grossesse de certaines classes de médicaments. Selon la recommandation de l'Office de la Food and Drug Administration (FDA), tous les médicaments, en fonction du degré de risque et le niveau d'effets indésirables, en particulier tératogènes sur le fœtus, sont divisés en cinq groupes.

1. Catégorie X - préparations, dont l'effet tératogène est prouvé dans l'expérience et la clinique. Le risque de leur utilisation pendant la grossesse dépasse les avantages possibles, à l'égard desquels ils sont catégoriquement contre-indiqués pour les femmes enceintes.
2. Catégorie D - préparations, effets tératogènes ou autres effets indésirables sur le fœtus établis. Leur utilisation pendant la grossesse est risquée, mais elle est inférieure au bénéfice attendu.
3. Catégorie C - préparations dont l'effet tératogène ou embryotoxique est établi dans l'expérience, mais aucun essai clinique n'a été réalisé. L'utilisation de l'application dépasse le risque.
4. La catégorie B - préparations, dont l'effet tératogène n'a pas été détecté dans l'expérience, et l'effet embryotoxique n'a pas été trouvé chez les enfants dont les mères ont utilisé ce médicament.
5. Catégorie A: aucun effet indésirable du médicament sur le fœtus n'a été détecté dans l'expérience et dans les essais cliniques contrôlés.

Médicaments contre-indiqués pendant la grossesse (catégorie X)

Médicaments	Effets sur le fœtus
Aminoothuline	Anomalies multiples, retard postnatal du développement fœtal, anomalies de la partie faciale du crâne, mort du fœtus
Androgénie	Masculinisation du fœtus féminin, raccourcissement des membres, anomalies trachéales, œsophage, anomalies du système cardiovasculaire
Diethylstilbestrol	Adénocarcinome du vagin, pathologie du col de l'utérus, pathologie du pénis et des testicules
Streptomycine	Surdité
Diéulfiram	Avortements spontanés, clivage des membres, pied bot
Ergotamine	Avortements spontanés, symptômes d'irritation du système nerveux central
Oestrogènes	Malformations cardiaques congénitales, féminisation du fœtus masculin, anomalies vasculaires
Anesthésie par inhalation	Avortements spontanés, malformations
Iodures, iode 131	Goitre, hypothyroïdie, crétinisme
Quinine	Retard mental, ototoxicité, glaucome congénital, anomalies des systèmes urinaire et reproducteur, mort du fœtus
Thalidomide	Défauts des membres, anomalies du coeur, des reins et du tube digestif
Trimethadione	Caractéristique visage (sourcils en forme de Y, epikant, sous-développement et la position basse des oreilles, des dents creuses, une fente palatine, des yeux basse-set), anomalies cardiaques, de l'oesophage, la trachée, un retard mental
Rétinoïdes synthétiques (isotrétinoïne, étrétinate)	Anomalies des extrémités, partie faciale du crâne, malformations cardiaques, système nerveux central (hydrocéphalie, surdité), systèmes urinaires et reproducteurs, sous-développement des oreillettes. Retard mental (> 50%)
Raloxifène	Violations du développement du système reproducteur
Progestatifs (19-norsteroids)	Masculinisation du fœtus féminin, augmentation du clitoris, fusion lombo-sacrée

Médicaments dont l'utilisation pendant la grossesse est associée à un risque élevé (Catégorie B)

Médicaments	Conséquences pour le fœtus d'un nouveau-né
Les antibiotiques Tetratsiklinы (doxycycline, demeklopiklin, minocycline) Aminoglikozidы (amikacine, la kanamycine, la néomycine, la nétilmicine, la tobramycine) Ftorhinolonы Chloramphenicol (levomitsetine)	Sécuritaire pour les 18 premières semaines de grossesse. Lors d' une des dents de diskoloratsiyu des causes plus tard (couleur marron), hypoplasie de l' émail dentaire, dysplasie osseuse congénitale Surdité, néphrotoxicité Agissant sur le cartilage (hondrotoksichnost) agranulocytose, anémie aplasique, syndrome gris du nouveau - né
Nitrofurintoin	Hémolyse, coloration jaune des dents, hyperbilirubinémie en période néonatale
Les médicaments antiviraux Ganciclovir Ribavirin Zalcitabine	Dans l'expérience, il a un effet tératogène et embryotoxique, il a un effet tératogène et / ou embryo-létal chez presque toutes les espèces animales Un effet tératogène est décrit chez deux espèces animales
Moyens antifongiques Griséofulvine Fluconazole	Arthropathie Une dose unique de 150 mg n'entraîne pas d'effet négatif sur le déroulement de la grossesse. L'apport régulier de 400-800 mg / jour provoque des malformations intra-utérines
Produits antiparasitaires Albendazole	Dans une expérience sur certaines espèces d'animaux, l'effet tératogène a été enregistré
Antidépresseurs Lithium carbonate Inhibiteurs tricycliques de MAO	Les malformations cardiaques congénitales (1: 150), le plus souvent la maladie d' Ebstein, arythmie cardiaque, le goitre, la dépression du système nerveux central, hypotension, cyanose néonatale Troubles du système respiratoire, tachycardie, rétention urinaire, le syndrome de détresse du nouveau - né développement Plus lent du fœtus et du nouveau - né, troubles du comportement réactions
Dérivés de coumarine	Warfarine (coumarique) embryopathy comme hypoplasie nasale, atrésie des choanes, chondrodysplasie, la cécité, la surdité, l'hydrocéphalie, une macrocéphalie, un retard mental
Indométacine	Fermeture prématurée du canal artériel, hypertension pulmonaire, avec utilisation prolongée - retard de croissance, altération de l'adaptation cardiopulmonaire (plus dangereux au III trimestre de la grossesse)
Anticonvulsivants phénytoïne (diphénylhydantoïne) Acide valproïque phénobarbital	Hydantoïne syndrome foetal (étendu à plat et l' alésage à faible situé, le nez court, ptosis, hypertélorisme, hypoplasie de la mâchoire supérieure, une grande bouche, des lèvres en saillie, une fente labiale et ainsi de suite.) Spina bifida, fente palatine, souvent anomalies mineures - hémangiome, une hernie inguinale, divergence des muscles abdominaux directs, télangiectasie, hypertélorisme, déformation des oreillettes, retard de développement. Dépression du SNC, perte auditive, anémie, tremblement, syndrome de sevrage, hypertension
Inhibiteurs de l'ECA	Malignant, hypotrophie, contractures des membres, déformation de la partie faciale du crâne, hypoplasie pulmonaire, parfois mort anténatale (plus dangereux dans la seconde moitié de la grossesse)
Multiple	Hyperémie de la muqueuse nasale, hypothermie, bradycardie, dépression du SNC, léthargie
Chlorhorin	Troubles nerveux, audition, équilibre, vision
Agents antinéoplasiques	Déformations multiples, grossesse congelée, retard de croissance intra-utérin du fœtus
Médicaments antithyroïdiens (thiamazole)	Goitre, ulcération de la partie moyenne du cuir chevelu
Les inhibiteurs de l' hormone hypophysaire danazol Gesterinon	À la réception après 8 ned, dès le moment de la conception peut provoquer la virilisation du fœtus de la femme. Peut provoquer la masculinisation d'un fœtus féminin
Dérivés de benzodiazépine (diazépam, hlozépide)	La dépression, la somnolence au cours de la période néonatale (en raison de la très lente élimination), rarement - malformations évocateurs d'un syndrome d'alcoolisation fœtale, les maladies cardiaques congénitales et les vaisseaux sanguins (non représentés)
La vitamine D dans une grande dose	Calcification des organes
Pénicillamine	Défauts possibles dans le développement du tissu conjonctif - retard de développement, pathologie cutanée, varices, fragilité des vaisseaux veineux, hernie

En conclusion, je voudrais souligner que, malgré les 40 années écoulées depuis la première description des cas de tératogenèse de drogue, l'étude de ce problème est encore reste largement au stade de l'accumulation primaire et la compréhension de la matière, ce qui est dû à plusieurs raisons. Seule une liste relativement faible de médicaments sont systématiquement utilisés, et ne peut toujours être annulé au patient en raison de la grossesse (protivoepileticheskie, la tuberculose, les tranquillisants pour les maladies mentales, les agents hypoglycémiants oraux dans le diabète, après Anticoagulants prothèses valvulaires cardiaques, etc.). C'est l'effet secondaire sur le fœtus de ces médicaments qui a été étudié le plus complètement. Chaque année, dans la pratique médicale mis en œuvre un certain nombre de nouveaux médicaments, souvent avec une structure chimique fondamentalement nouvelle, et bien que, conformément aux règles internationales étudié leurs effets tératogènes possibles, il y a des différences entre les espèces, qui ne permettent pas au stade des études précliniques ou des essais cliniques pour évaluer pleinement la sécurité du médicament dans le plan pour avoir un effet tératogène. Ces données peuvent être obtenues qu'avec pharmaco-analyse multicentrique coûteuse des études épidémiologiques avec l'utilisation d'un large éventail de patients de médicaments. Des difficultés considérables sont représentés estimer les effets à long terme l'utilisation de médicaments pendant la grossesse, en particulier en ce qui concerne leur impact possible sur l'état mental ou les réactions comportementales de la personne, que leurs caractéristiques ne peuvent pas seulement être une conséquence de la consommation de drogues, mais aussi déterminé des facteurs d'origine génétique, les conditions sociales et de l'éducation de la personne, ainsi que d'autres mesures défavorables (y compris les produits chimiques) facteurs, l'enregistrement de certains anomalies fœtales Est-ce que l'enfant après avoir utilisé le médicament enceinte, il est difficile de déterminer si cela est le résultat d'un médicament ou une conséquence des effets sur le foetus pathogène qui a causé le besoin de la drogue.

La prise en compte par les médecins de diverses spécialités dans leurs activités quotidiennes déjà accumulées à ce jour permettra d'optimiser la pharmacothérapie des maladies avant et pendant la grossesse et d'éviter le risque d'effets secondaires des médicaments sur le fœtus.