« Une recette unique pour la croissance de différents cancers »: comment les scientifiques ont trouvé des « nœuds » communs – du MYC à l'assemblage des ribosomes

Une étude publiée dans Science Advances a montré, à partir d'un vaste ensemble de données, que diverses voies oncogènes, de WNT/β-caténine et GLI à RAS/RTK/PI3K, convergent vers les mêmes « nœuds » de contrôle de la croissance cellulaire. Les auteurs ont assemblé un puzzle multiomique (ChIP-seq, transcriptomique unicellulaire, phosphoprotéomique, protéomique chimique, métabolomique, tests fonctionnels) et ont atteint deux blocs cibles principaux: le programme transcriptionnel MYC et la biogenèse/traduction des ribosomes. De plus, ils ont identifié des protéines spécifiques, les « fourches de distribution du signal » – NOLC1 et TCOF1 – dont le rôle et la phosphorylation sont essentiels à la prolifération des cellules tumorales.

Contexte de l'étude

Les tumeurs présentent une hétérogénéité incroyable dans leurs dégradations « supérieures »: certaines sont accélérées par RAS/RTK/PI3K, d'autres sont freinées par WNT/β-caténine, des récepteurs hormonaux ou des facteurs de transcription de la lignée. Mais elles ont toutes un phénotype commun: les cellules se développent et se divisent sans frein. C'est pourquoi les oncologues mûrissent depuis longtemps l'idée de rechercher des nœuds « inférieurs » convergents où convergent différentes voies oncogènes. De telles cibles offrent un champ d'application potentiellement plus large et sont plus résistantes à la résistance qu'une attaque ciblée sur le seul moteur « supérieur ». De plus en plus de données indiquent que ces nœuds deviennent souvent le siège de la biogenèse et du contrôle de la traduction des ribosomes, c'est-à-dire la « fabrique protéique » qui alimente la croissance et les cascades de signalisation qui lui sont associées.

Sur cette image, MYC, l'un des principaux régulateurs de la transcription des gènes ribosomiques et composant de l'appareil traductionnel, occupe une place particulière. MYC accélère la transcription de l'ARNr, l'assemblage des ribosomes et active le métabolisme cellulaire en « mode croissance », tandis que des cascades de kinases oncogènes (mTORC1, etc.) peaufinent ces mêmes processus post-traductionnels. Ce duo – « MYC + kinases » – assure une stimulation coordonnée de la production de ribosomes et de la synthèse protéique, observée dans une grande variété de tumeurs et de plus en plus considérée comme une vulnérabilité thérapeutique.

Les principaux « boulons » de cette usine sont les protéines nucléolaires NOLC1 et TCOF1 (mélasse). Elles servent de sites d'assemblage et d'adaptateurs pour la polymérase I et les complexes modificateurs, coordonnant la synthèse d'ARNr et la maturation des particules ribosomiques. Leurs taux et leur phosphorylation changent sous l'effet de stimuli oncogènes; des mutations de TCOF1 sont connues dans la ribosomopathie (syndrome de Treacher-Collins), et leur expression est augmentée dans de nombreuses tumeurs, du cancer du sein triple négatif aux tumeurs de la tête et du cou. C'est pourquoi ces protéines sont de plus en plus considérées comme des marqueurs de prolifération et des points d'intervention.

Une nouvelle étude publiée dans Science Advances s'attaque de front à cette hypothèse des « nœuds communs »: les auteurs ont assemblé un puzzle multiomique – du ChIP-seq et de la transcriptomique unicellulaire à la phospho- et à la chimioprotéomique – et ont montré que divers programmes oncogènes convergent vers MYC et le circuit ribosomique, les événements précoces passant par des commutateurs post-traductionnels et les régulateurs nucléolaires NOLC1/TCOF1. Ce changement d'orientation – des moteurs « en amont » aux nœuds finaux de la croissance – définit un programme pratique: tester des combinaisons qui ciblent à la fois le moteur et l'axe ribosomique (Pol I/initiation de la traduction/facteurs nucléolaires) afin de couvrir plus largement les contournements tumoraux.

Pourquoi est-ce important?

Il existe des centaines de « gènes du cancer » dans les catalogues génomiques, et chaque type de tumeur possède ses propres mutations. Mais le phénotype est étonnamment similaire pour tous: croissance et longévité cellulaires illimitées. Ces travaux apportent une réponse plausible à ce paradoxe: différents facteurs agissant sur les mêmes pédales de la biosynthèse, augmentant la puissance de la fabrique des ribosomes et la traduction, tout en stimulant MYC de manière coopérative. Ainsi, au lieu de traquer des dizaines de facteurs « supérieurs », il est possible de cibler des nœuds communs en aval, potentiellement pertinents pour de nombreuses tumeurs à la fois.

Comment cela a-t-il été testé?

L'équipe a comparé les cibles directes des facteurs de transcription oncogènes (ER, AR/ERG, TCF4/β-caténine, GLI/PAX3, FLI1, etc.) avec les données d'expression et les associations GWAS. Parallèlement, ils ont:

• cellules traitées avec des inhibiteurs de kinase cytostatique et scRNA-seq utilisé pour filtrer les changements qui se produisent avant l'arrêt du cycle cellulaire;
• effectué une phosphoprotéomique à des moments précoces (≤ 2 h) pour capturer des événements post-traductionnels rapides;
• Le PISA (test de solubilité des protéines) a été utilisé pour documenter le réarrangement des complexes;
• La fonctionnalité des sites clés et des promoteurs a été confirmée par édition génomique compétitive (EGC). Le résultat était identique partout: le point commun est le programme MYC + ribosomes/traduction, et la phosphorylation de plusieurs régulateurs devance les vagues transcriptionnelles.

Les principales conclusions en une seule liste

• MYC est un pôle transcriptionnel commun. Différents FT oncogènes convergent pour activer MYC et CDK4/6; cela est démontré par les signaux ChIP-seq et GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• Les premiers signaux transitent par les ribosomes. Deux heures plus tard, la phosphorylation des protéines de biogenèse et d'épissage des ribosomes change; les effets transcriptionnels dans les cellules « sensibles » surviennent plus tard.
• NOLC1 et TCOF1 sont des marqueurs et régulateurs de la prolifération. Leurs concentrations et leur phosphorylation « marquent » les zones prolifératives dans les tumeurs réelles (carcinome épidermoïde de la langue), et les mutations des sites régulateurs de ces protéines et de leurs sites de liaison MYC altèrent la santé des cellules.
• La coopération des oncogènes a une explication biochimique: l'activation optimale de la croissance nécessite à la fois une expression accrue (via MYC) et un réglage post-traductionnel précis (via des cascades de kinases) - sur les mêmes nœuds ribosomiques.

Quoi de neuf concernant les « nœuds » NOLC1/TCOF1

Traditionnellement, ces protéines nucléolaires sont connues pour leur participation à la synthèse de l'ARNr et à l'assemblage des ribosomes. Il est démontré ici qu'elles ne sont pas seulement des marqueurs de l'activité des usines, mais aussi des points de convergence du signal:

• leur transcription fait partie des cibles MYC de première ligne;
• leur phosphorylation change rapidement et de manière coordonnée lorsque les kinases oncogènes sont bloquées;
• les mutations dans les sites de phosphorylation brisent l’avantage prolifératif dans les tests CGE;
• Dans les tissus tumoraux, ce sont eux qui « délimitent » le compartiment prolifératif. Tout cela fait de NOLC1/TCOF1 des candidats biomarqueurs universels de l'activité de croissance et des cibles thérapeutiques potentielles.

Ribosomes, métabolisme et croissance: un scénario courant

Outre la branche ribosomique, les auteurs ont découvert des phosphosignaux précoces dans les enzymes métaboliques (par exemple, dans l'hexokinase HK2, où l'importance de Y461 pour la croissance a été confirmée par édition ponctuelle). L'idée est que la croissance est une accélération synchrone du « matériel » ribosomique et de l'approvisionnement en carburant du métabolisme, et que la coordination s'effectue via la liaison « MYC + kinase ».

Pourquoi la clinique et l’industrie pharmaceutique ont-elles besoin de cela?

Si différents oncogènes sont attirés par les mêmes processus en aval, cela ouvre trois directions pratiques:

• Stratégies combinées: cibler le pilote « en amont » (EGFR/MEK/PI3K) et la jonction ribosome/traduction où les voies convergent (par exemple via la régulation de l'initiation de la traduction, la biogenèse Pol I/ribosome, les jonctions NOLC1/TCOF1).
• Biomarqueurs de prolifération: NOLC1/TCOF1 comme indicateurs d’une « usine » tumorale active dans les panels histo- et protéomiques.
• Explication de la résistance: même lorsqu'un pilote est inhibé, les cellules peuvent « basculer » vers une branche de kinase parallèle, mais le point de départ reste le même - ribosomes/traduction → cible pour un coup « supplémentaire ».

Où sont les limites et quelle est la prochaine étape?

Il s'agit d'une étude préclinique performante, validée sur des tissus humains dans un type de cancer représentatif. Les prochaines étapes sont évidentes: (1) valider les ganglions dans d'autres tumeurs primaires et modèles PDX; (2) tester les interventions médicamenteuses (Pol I, ganglions eIF, régulateurs d'ARNr) en synergie avec la thérapie ciblée; (3) étendre NOLC1/TCOF1 à des panels cliniques et observer l'association avec la réponse au traitement et la survie.

En bref - trois thèses à retenir

• Différents oncogènes - cibles « en aval » communes: programme MYC, assemblage et traduction des ribosomes.
• NOLC1/TCOF1 sont des nœuds clés de prolifération: à la fois transcriptionnelle et par phosphorylation, et dans le tissu tumoral.
• La coopération oncogénique est explicable: expression (MYC) + phosphorylation (kinases) sur le même circuit ribosomal.

Source: Kauko O. et al. Divers oncogènes utilisent des mécanismes communs pour stimuler la croissance des principales formes de cancer humain. Science Advances, 20 août 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798