Un système d'administration de médicaments en boucle fermée pourrait améliorer la chimiothérapie

Lorsque les patients atteints de cancer subissent une chimiothérapie, les doses de la plupart des médicaments sont calculées en fonction de la surface corporelle du patient. Cet indicateur est estimé à l'aide d'une équation dans laquelle sont substitués la taille et le poids du patient. Cette équation a été formulée en 1916 sur la base des données de seulement neuf patients.

Cette approche simpliste du dosage ne prend pas en compte d'autres facteurs et peut aboutir à ce que le patient se voie prescrire trop ou pas assez de médicament. En conséquence, certains patients peuvent ressentir une toxicité excessive ou un manque d'efficacité de leur chimiothérapie.

Pour améliorer la précision du dosage de la chimiothérapie, les ingénieurs du MIT ont développé une approche alternative qui permet de personnaliser la dose pour chaque patient. Leur système mesure la quantité de médicament dans le corps du patient et ces données sont saisies dans le contrôleur, qui peut ajuster le débit de perfusion en conséquence.

Cette approche pourrait aider à compenser les différences dans la pharmacocinétique des médicaments causées par la composition corporelle, la prédisposition génétique, la toxicité organique induite par la chimiothérapie, les interactions avec d'autres médicaments et aliments, ainsi que les fluctuations circadiennes des enzymes responsables de la dégradation des médicaments de chimiothérapie, affirment les chercheurs.

"En reconnaissant les progrès dans la compréhension de la manière dont les médicaments sont métabolisés et en appliquant des outils d'ingénierie pour simplifier le dosage personnalisé, nous pensons que nous pouvons contribuer à transformer la sécurité et l'efficacité de nombreux médicaments", déclare Giovanni Traverso, professeur adjoint de génie mécanique au MIT et un gastro-entérologue à l'hôpital. Brigham and Women's Hospital et auteur principal de l'étude.

Louis DeRidder, étudiant diplômé du MIT, est l'auteur principal de l'article publié dans Med.

Surveillance continue

Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur un médicament appelé 5-fluorouracile, utilisé pour traiter le cancer colorectal et d’autres types de cancer. Le médicament est généralement administré sur une période de 46 heures et la posologie est déterminée à l'aide d'une formule basée sur la taille et le poids du patient, qui fournit une estimation de la surface corporelle.

Cependant, cette approche ne tient pas compte des différences de composition corporelle, qui peuvent affecter la distribution du médicament dans l'organisme, ni des variations génétiques qui affectent son métabolisme. Ces différences peuvent entraîner des effets secondaires nocifs en cas de trop grande quantité de médicament. Si le médicament ne suffit pas, il risque de ne pas tuer la tumeur comme prévu.

"Les personnes ayant la même surface corporelle peuvent avoir des tailles et des poids très différents, une masse musculaire ou une génétique différente, mais tant que la taille et le poids entrés dans cette équation donnent la même surface corporelle, leur dose est identique." déclare DeRidder, doctorant dans le programme de génie médical et de physique médicale du programme des sciences et technologies de la santé Harvard-MIT.

Un autre facteur susceptible de modifier la quantité de médicament dans le sang à un moment donné est la fluctuation circadienne d'une enzyme appelée dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), qui décompose le 5-fluorouracile. L'expression de la DPD, comme de nombreuses autres enzymes de l'organisme, est régulée par un rythme circadien. Ainsi, la dégradation du 5-FU DPD n’est pas constante, mais varie en fonction du moment de la journée. Ces rythmes circadiens peuvent entraîner des fluctuations décuplées de la quantité de 5-fluorouracile dans le sang d'un patient au cours d'une perfusion.

"En utilisant la surface corporelle pour calculer la dose de chimiothérapie, nous savons que deux personnes peuvent avoir des toxicités complètement différentes du 5-fluorouracile. Un patient peut suivre des cycles de traitement avec une toxicité minimale, puis un cycle avec une toxicité terrible. Quelque chose a changé dans la façon dont cela Le patient métabolise la chimiothérapie d'un cycle à l'autre. Notre méthode de dosage obsolète ne prend pas en compte ces changements, et les patients en souffrent », explique Douglas Rubinson, oncologue clinicien au Dana-Farber Cancer Institute et auteur de l'article.

Une façon d'essayer de compenser la variabilité de la pharmacocinétique de la chimiothérapie consiste à utiliser une stratégie appelée surveillance thérapeutique des médicaments, dans laquelle le patient fournit un échantillon de sang à la fin d'un cycle de traitement. Une fois cet échantillon analysé pour déterminer les concentrations de médicament, la posologie peut être ajustée, si nécessaire, au début du cycle suivant (généralement après deux semaines pour le 5-fluorouracile).

Il a été démontré que cette approche conduit à de meilleurs résultats pour les patients, mais n'a pas été largement utilisée pour les chimiothérapies telles que le 5-fluorouracile.

Les chercheurs du MIT souhaitaient développer un type de surveillance similaire, mais de manière automatisée, permettant de personnaliser le dosage des médicaments en temps réel, ce qui pourrait conduire à de meilleurs résultats pour les patients.

Dans leur système en boucle fermée, les concentrations de médicaments peuvent être surveillées en permanence et ces informations sont utilisées pour ajuster automatiquement le débit de perfusion du médicament de chimiothérapie afin de maintenir la dose dans la plage cible.

Ce système en boucle fermée permet de personnaliser le dosage des médicaments pour prendre en compte les rythmes circadiens des niveaux changeants d'enzymes métabolisant les médicaments, ainsi que tout changement dans la pharmacocinétique du patient depuis le dernier traitement, comme la toxicité organique induite par la chimiothérapie.

Pour rendre le dosage de la chimiothérapie plus précis, les ingénieurs du MIT ont développé un moyen de mesurer en continu la quantité de médicament présente dans le corps d'un patient au cours d'une perfusion d'une durée de plusieurs heures. Cela aidera à compenser les différences causées par la composition corporelle, la génétique, la toxicité des médicaments et les fluctuations circadiennes. Source : Fourni par les chercheurs.

Le nouveau système développé par les chercheurs, connu sous le nom de CLAUDIA (Closed-Loop AUTOmated Drug Infusion regulAtor), utilise un équipement disponible dans le commerce pour chaque étape. Des échantillons de sang sont prélevés toutes les cinq minutes et rapidement préparés pour analyse. La concentration de 5-fluorouracile dans le sang est mesurée et comparée à la plage cible.

La différence entre les concentrations cibles et mesurées est entrée dans l'algorithme de contrôle, qui ajuste ensuite le débit de perfusion si nécessaire pour maintenir la dose dans la plage de concentrations à laquelle le médicament est efficace et non toxique.

"Nous avons développé un système dans lequel nous pouvons mesurer en continu les concentrations de médicaments et ajuster le débit de perfusion en conséquence pour maintenir les concentrations de médicaments dans la fenêtre thérapeutique", explique DeRidder.

Réglage rapide

Lors de tests sur des animaux, les chercheurs ont découvert qu'en utilisant CLAUDIA, ils étaient capables de maintenir la quantité de médicament circulant dans le corps dans la plage cible environ 45 % du temps.

Les niveaux de médicament chez les animaux recevant une chimiothérapie sans CLAUDIA ne sont restés dans la plage cible que 13 % du temps en moyenne. Dans cette étude, les chercheurs n'ont pas testé l'efficacité des niveaux de médicaments, mais on pense que le maintien des concentrations dans la fenêtre cible entraîne de meilleurs résultats et moins de toxicité.

CLAUDIA a également pu maintenir la dose de 5-fluorouracile dans la plage cible même lorsqu'on lui a administré un médicament qui inhibe l'enzyme DPD. Chez les animaux traités avec cet inhibiteur sans surveillance ni ajustement continus, les taux de 5-fluorouracile ont été multipliés par huit.

Pour cette démonstration, les chercheurs ont effectué manuellement chaque étape du processus à l'aide d'un équipement disponible dans le commerce, mais prévoient désormais d'automatiser chaque étape afin que la surveillance et les ajustements de dose puissent être effectués sans intervention humaine.

Pour mesurer les concentrations de médicaments, les chercheurs ont utilisé la chromatographie liquide-spectrométrie de masse haute performance (HPLC-MS), une technique qui peut être adaptée pour détecter pratiquement n'importe quel type de médicament.

"Nous envisageons un avenir dans lequel nous pourrons utiliser CLAUDIA pour tout médicament possédant des propriétés pharmacocinétiques appropriées et détectable par HPLC-MS, permettant un dosage personnalisé pour de nombreux médicaments différents", déclare DeRidder.