Un spray nasal prometteur pour le traitement de la maladie d'Alzheimer

Un futur traitement contre la maladie d'Alzheimer pourrait impliquer un spray nasal. Des chercheurs de l'Université de Cattolica et de la Fondation Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS ont découvert que le blocage de l'enzyme cérébrale S-acyltransférase (zDHHC) par un médicament sous forme de spray nasal peut contrer le déclin cognitif et les lésions cérébrales caractéristiques de la maladie.

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Principales conclusions de l'étude

L'étude, menée par les professeurs Claudio Grassi et Salvatore Fusco en collaboration avec l'Université de Catane, a été publiée dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences.

• Chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, un excès de l’enzyme zDHHC est retrouvé dans des échantillons de cerveau post-mortem, ce qui en fait une cible prometteuse pour de nouveaux médicaments.
• Des niveaux plus élevés de cette enzyme sont associés à de moins bonnes performances cognitives.

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Mécanisme d'action

La maladie d'Alzheimer se caractérise par l'accumulation de protéines anormales, telles que la bêta-amyloïde et la protéine tau, dans le cerveau. Leurs fonctions sont régulées par divers signaux et modifications, dont la S-palmitoylation, un processus par lequel un acide gras se fixe aux protéines. Ce processus est réalisé par des enzymes appelées S-acyltransférases (zDHHC).

• « Dans des études précédentes, nous avons montré qu'une altération de la S-palmitoylation des protéines synaptiques joue un rôle clé dans le déclin cognitif causé par des maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 », explique le professeur Fusco.
• La maladie d’Alzheimer est souvent appelée « diabète de type 3 » en raison des liens établis entre la résistance à l’insuline et les maladies neurodégénératives.

Aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer, des niveaux élevés de l'enzyme zDHHC7 entraînent une altération de la S-palmitoylation des protéines clés, ce qui contribue à l'accumulation de bêta-amyloïde et à la déficience cognitive.

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Nouvelles perspectives de traitement

Les chercheurs ont testé l'inhibition pharmacologique et génétique de la S-palmitoylation dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Leurs résultats ont été les suivants:

• réduire l’accumulation de protéines pathologiques dans les neurones;
• ralentir l’apparition et la progression des troubles cognitifs.

Lors d'expériences sur des souris génétiquement modifiées, les scientifiques ont utilisé un spray nasal expérimental appelé 2-bromopalmitate, qui a réussi à:

• arrêt de la neurodégénérescence,
• symptômes réduits,
• augmentation de l'espérance de vie.

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Prochaines étapes

Malgré ces avancées, il n’existe actuellement aucun médicament capable de bloquer sélectivement le zDHHC7, et le 2-bromopalmitate manque de précision.

Le professeur Grassi explique:
« Nous prévoyons de développer de nouvelles approches transposables en milieu clinique. Il s'agit notamment de « patchs génétiques » (de petits oligonucléotides qui se lient à l'ARN de l'enzyme zDHHC7 et l'empêchent de mûrir) ou de protéines modifiées qui peuvent interférer avec l'activité des enzymes zDHHC. »

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Conclusion

Ces résultats ouvrent la voie à de nouveaux traitements contre la maladie d'Alzheimer visant à inverser la neurodégénérescence et à maintenir les fonctions cognitives. Bien que les approches actuelles nécessitent des développements supplémentaires, l'utilisation d'un spray nasal comme vecteur d'administration de médicaments présente déjà un potentiel thérapeutique important.