Transformer le « bouclier » d’une tumeur en une arme contre elle-même

Selon Peter Insio Wang, les cellules tumorales sont « rusées ». Ils ont de sinistres moyens d’échapper aux réponses immunitaires humaines qui combattent ces envahisseurs cancéreux. Les cellules tumorales expriment des molécules de ligand de mort programmée 1 (PD-L1), qui agissent comme un bouclier protecteur qui supprime nos cellules immunitaires, créant ainsi un obstacle aux immunothérapies ciblées contre le cancer.. P >

Wang, titulaire de la chaire Alfred E. Mann en génie biomédical et de la chaire Dwight K. Et Hildagard E. Baum en génie biomédical, dirige un laboratoire dédié à la recherche pionnière sur les immunothérapies artificielles qui exploitent le système immunitaire humain pour construire un futur arsenal. Dans la lutte contre le cancer.

Les chercheurs du laboratoire de Wang ont développé une nouvelle approche qui retourne les mécanismes de défense insidieux d'une cellule tumorale contre elle-même, transformant ces molécules de « bouclier » en cibles pour les cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) du laboratoire de Wang, qui sont programmées pour attaquer le cancer.

Les travaux, menés par Lingshan Zhu, chercheur postdoctoral du laboratoire de Wang, en collaboration avec Wang, Longwei Liu, chercheur postdoctoral, et leurs co-auteurs, ont été publiés dans la revue ACS Nano.

La thérapie cellulaire CAR-T est un traitement révolutionnaire contre le cancer dans lequel les lymphocytes T, un type de globule blanc, sont retirés du patient et équipés d'un récepteur d'antigène chimérique (CAR) unique. Le CAR se lie aux antigènes associés aux cellules cancéreuses, ordonnant aux cellules T de détruire les cellules cancéreuses.

Le dernier travail du laboratoire de Wang est un monocorps conçu pour les cellules CAR T, que l'équipe appelle PDbody, qui se lie à la protéine PD-L1 d'une cellule cancéreuse, permettant au CAR de reconnaître la cellule tumorale et de bloquer ses défenses. p>

"Imaginez que la CAR est une vraie voiture. Vous avez un moteur et de l'essence. Mais vous avez aussi un frein. Essentiellement, le moteur et l'essence poussent la CAR T à avancer et à détruire la tumeur. Mais PD-L1 agit comme un frein qui l'arrête", a déclaré Wang.

Dans ce travail, Zhu, Liu, Wang et leur équipe ont conçu des cellules T pour bloquer ce mécanisme de « freinage » inhibiteur et transformer la molécule PD-L1 en une cible de destruction.

"Cette molécule chimérique PDbody-CAR peut amener notre CAR T à attaquer, reconnaître et détruire la tumeur. En même temps, elle bloquera et empêchera la cellule tumorale d'arrêter l'attaque du CAR T. Ainsi, notre CAR T va être plus puissant", a déclaré Wang.

La thérapie cellulaire CAR-T est la plus efficace pour les cancers « liquides » tels que la leucémie. L'objectif des chercheurs était de développer des cellules CAR T avancées capables de faire la distinction entre les cellules cancéreuses et les cellules saines.

Le laboratoire de Wang explore des moyens de cibler la technologie sur les tumeurs afin que les cellules CAR-T soient activées au niveau du site de la tumeur sans affecter les tissus sains.

Dans ce travail, l'équipe s'est concentrée sur une forme hautement invasive de cancer du sein qui exprime la protéine PD-L1. Cependant, PD-L1 est également exprimé par d’autres types de cellules. Par conséquent, les chercheurs ont examiné le microenvironnement unique de la tumeur (les cellules et les matrices entourant immédiatement la tumeur) pour s'assurer que leur PDbody conçu se lierait plus spécifiquement aux cellules cancéreuses.

« Nous savons que le pH du microenvironnement tumoral est relativement bas : il est un peu acide », a déclaré Zhu. "Nous voulions donc que notre PDbody ait une meilleure capacité de liaison dans un microenvironnement acide, ce qui aiderait notre PDbody à distinguer les cellules tumorales des autres cellules environnantes."

Pour améliorer la précision du traitement, l'équipe a utilisé un système de porte génétique exclusif appelé SynNotch, qui garantit que les cellules CAR-T dotées d'un corps PD n'attaquent que les cellules cancéreuses qui expriment une protéine différente connue sous le nom de CD19, réduisant ainsi le risque de dommages aux cellules saines.

"En termes simples, les cellules T ne seront activées qu'au niveau du site de la tumeur grâce à ce système de synchronisation SynNotch", a déclaré Zhu. "Non seulement le pH est plus acide, mais la surface de la cellule tumorale déterminera si le lymphocyte T est activé, nous donnant ainsi deux niveaux de contrôle."

Zhu a noté que l'équipe a utilisé un modèle de souris et que les résultats ont montré que le système de déclenchement SynNotch ordonne aux cellules CAR-T dotées d'un corps PD de s'activer uniquement au niveau du site de la tumeur, tuant les cellules tumorales et restant sans danger pour les autres parties de l'animal.

Processus inspiré de l'évolution pour créer le PDbody

L'équipe a utilisé des méthodes informatiques et s'est inspirée du processus d'évolution pour créer ses corps PD personnalisés. L'évolution dirigée est un processus utilisé en génie biomédical pour imiter le processus de sélection naturelle en laboratoire.

Les chercheurs ont créé une plateforme d'évolution dirigée avec une bibliothèque géante d'itérations de leur protéine conçue pour découvrir quelle version pourrait être la plus efficace.

"Nous devions créer quelque chose qui reconnaîtrait PD-L1 à la surface de la tumeur", a déclaré Wang.

"En utilisant l'évolution dirigée, nous avons sélectionné un grand nombre de mutations monocorps différentes pour sélectionner celle qui se lierait à PD-L1. La version sélectionnée possède ces caractéristiques qui peuvent non seulement reconnaître la tumeur PD-L1, mais également bloquer le mécanisme inhibiteur., dont il dispose, puis dirigez les cellules CAR T vers la surface de la tumeur pour attaquer et détruire les cellules tumorales. "

"Imaginez si vous vouliez trouver un poisson très spécifique dans l'océan, ce serait vraiment difficile", a déclaré Liu. "Mais maintenant, grâce à la plateforme d'évolution dirigée que nous avons développée, nous disposons d'un moyen de cibler ces protéines spécifiques avec la fonction souhaitée."

L'équipe de recherche étudie actuellement comment optimiser les protéines pour créer des cellules CAR-T encore plus précises et efficaces avant de passer aux applications cliniques. Cela inclut également l'intégration des protéines aux applications révolutionnaires d'ultrasons focalisés du laboratoire de Wang pour contrôler à distance les cellules CAR T afin qu'elles s'activent uniquement au niveau des sites tumoraux.

"Nous disposons désormais de tous ces outils génétiques pour manipuler, contrôler et programmer ces cellules immunitaires afin qu'elles aient autant de pouvoir et de fonctions que possible", a déclaré Wang. "Nous espérons créer de nouvelles façons d'orienter leur fonction pour les traitements des tumeurs solides particulièrement difficiles."