Transformer le "bouclier" d'une tumeur en arme contre la tumeur elle-même

Selon Peter Insio Wang, les cellules tumorales sont « rusées ». Elles ont des moyens insidieux pour échapper aux réponses immunitaires humaines qui luttent contre ces envahisseurs cancéreux. Les cellules tumorales expriment des molécules de PD-L1 (programmed death-ligand 1), qui agissent comme un bouclier protecteur et suppriment nos cellules immunitaires, créant ainsi un obstacle aux immunothérapies ciblées contre le cancer.

Wang, titulaire de la chaire Alfred E. Mann en génie biomédical et de la chaire Dwight C. et Hildagard E. Baum en génie biomédical, dirige un laboratoire dédié à la recherche pionnière sur les immunothérapies conçues qui exploitent le système immunitaire humain pour créer un futur arsenal dans la lutte contre le cancer.

Les chercheurs du laboratoire de Wang ont développé une nouvelle approche qui retourne les mécanismes de défense insidieux d'une cellule tumorale contre elle-même, transformant ces molécules « boucliers » en cibles pour les cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR) conçues en laboratoire par Wang et programmées pour attaquer le cancer.

Les travaux, menés par Lingshan Zhu, chercheur postdoctoral du laboratoire de Wang, en collaboration avec Wang, le chercheur scientifique Longwei Liu et leurs co-auteurs, ont été publiés dans la revue ACS Nano.

La thérapie cellulaire CAR-T est un traitement révolutionnaire contre le cancer. Dans ce traitement, des lymphocytes T, un type de globule blanc, sont prélevés chez le patient et dotés d'un récepteur antigénique chimérique (CAR) unique. Ce récepteur se lie aux antigènes associés aux cellules cancéreuses, ordonnant aux lymphocytes T de les détruire.

Le dernier travail du laboratoire de Wang est un monocorps conçu pour les cellules CAR T, que l'équipe appelle PDbody, qui se lie à la protéine PD-L1 sur une cellule cancéreuse, permettant au CAR de reconnaître la cellule tumorale et de bloquer ses défenses.

« Imaginez CAR comme une vraie voiture. Elle est équipée d'un moteur et d'un accélérateur, mais aussi d'un frein. En résumé, le moteur et l'accélérateur poussent CAR T à avancer et à détruire la tumeur. Mais PD-L1 agit comme un frein qui l'arrête », a expliqué Wang.

Dans ce travail, Zhu, Liu, Wang et leur équipe ont conçu des cellules T pour bloquer ce mécanisme de « frein » inhibiteur et faire de la molécule PD-L1 une cible de destruction.

« Cette molécule chimérique PDbody-CAR permet à nos cellules CAR-T d'attaquer, de reconnaître et de tuer la tumeur. Parallèlement, elle bloque et empêche la cellule tumorale de stopper l'attaque des cellules CAR-T. Ainsi, nos cellules CAR-T seront plus puissantes », a déclaré Wang.

La thérapie par cellules CAR-T est particulièrement efficace contre les cancers « humides » comme la leucémie. Le défi des chercheurs a été de développer des cellules CAR-T avancées capables de différencier les cellules cancéreuses des cellules saines.

Le laboratoire de Wang étudie des moyens de cibler la technologie sur les tumeurs afin que les cellules CAR T soient activées sur le site de la tumeur sans affecter les tissus sains.

Dans ce travail, l'équipe s'est concentrée sur une forme hautement invasive de cancer du sein exprimant la protéine PD-L1. Cependant, cette protéine est également exprimée par d'autres types de cellules. Les chercheurs ont donc étudié le microenvironnement tumoral spécifique – les cellules et les matrices environnantes – afin de s'assurer que le PDbody qu'ils ont conçu se lierait plus spécifiquement aux cellules cancéreuses.

« Nous savons que le pH du microenvironnement tumoral est relativement bas – il est légèrement acide », explique Zhu. « Nous souhaitions donc que notre PDbody ait une meilleure capacité de liaison dans un microenvironnement acide, ce qui lui permettrait de distinguer les cellules tumorales des autres cellules environnantes. »

Pour améliorer la précision du traitement, l'équipe a utilisé un système de « porte » génétique appelé SynNotch, qui garantit que les cellules CAR T avec PDbody attaquent uniquement les cellules cancéreuses exprimant une protéine différente connue sous le nom de CD19, réduisant ainsi le risque d'endommager les cellules saines.

« En termes simples, les lymphocytes T ne seront activés qu'au niveau de la tumeur grâce à ce système de porte SynNotch », a expliqué Zhu. « Non seulement le pH est plus acide, mais la surface de la cellule tumorale déterminera si les lymphocytes T seront activés, ce qui nous offre deux niveaux de contrôle. »

Zhu a noté que l'équipe a utilisé un modèle de souris et que les résultats ont montré que le système de déclenchement SynNotch dirige les cellules CAR T avec PDbody pour s'activer uniquement sur le site de la tumeur, tuant les cellules tumorales tout en restant sans danger pour les autres parties de l'animal.

Un processus inspiré de l'évolution pour créer PDbody

L'équipe a utilisé des méthodes informatiques et s'est inspirée du processus d'évolution pour créer ses corps PD spécialisés. L'évolution dirigée est un processus utilisé en génie biomédical pour imiter le processus de sélection naturelle en laboratoire.

Les chercheurs ont créé une plateforme d’évolution dirigée avec une bibliothèque géante d’itérations de leur protéine conçue pour découvrir quelle version pourrait être la plus efficace.

« Nous devions créer quelque chose qui reconnaîtrait le PD-L1 à la surface de la tumeur », a déclaré Wang.

Grâce à l'évolution dirigée, nous avons sélectionné un grand nombre de mutations monocorps différentes afin de déterminer celle qui se lierait à PD-L1. La version sélectionnée possède des caractéristiques qui lui permettent non seulement de reconnaître le PD-L1 tumoral, mais aussi de bloquer son mécanisme de freinage, puis de diriger les cellules CAR-T vers la surface de la tumeur pour attaquer et tuer les cellules tumorales.

« Imaginez que vous souhaitiez trouver un poisson très spécifique dans l'océan! Ce serait vraiment difficile », a déclaré Liu. « Mais grâce à la plateforme d'évolution dirigée que nous avons développée, nous avons désormais un moyen de trouver ces protéines spécifiques ayant la fonction adéquate. »

L'équipe de recherche étudie actuellement comment optimiser les protéines pour créer des cellules CAR-T encore plus précises et efficaces avant de passer aux applications cliniques. Cela comprend également l'intégration de ces protéines aux applications révolutionnaires d'ultrasons focalisés du laboratoire de Wang pour contrôler à distance les cellules CAR-T afin qu'elles soient activées uniquement au niveau des sites tumoraux.

« Nous disposons désormais de tous les outils génétiques nécessaires pour manipuler, contrôler et programmer ces cellules immunitaires afin qu'elles soient aussi puissantes et fonctionnelles », a déclaré Wang. « Nous espérons créer de nouvelles méthodes pour orienter leur fonction dans le cadre de traitements particulièrement complexes contre les tumeurs solides. »