Sel, glie et pression: la microglie active les neurones en « élaguant » les astrocytes et augmente la pression

L'équipe de McGill a montré comment la microglie (les cellules immunitaires du cerveau) peut reprogrammer l'activité neuronale en reprogrammant physiquement les astrocytes voisins. Dans un modèle de rat nourri avec un régime riche en sel, la microglie réactive s'accumule autour des neurones sécrétant de la vasopressine dans l'hypothalamus. Elle phagocyte (« élagage ») les processus astrocytaires, ce qui altère l'absorption du glutamate par les synapses. Le glutamate se déverse alors vers les récepteurs NMDA extrasynaptiques, provoquant une surexcitation des neurones. Le système vasopressine est alors activé et les animaux développent une hypertension dépendante du sel. Le blocage de l'« élagage » microglial des astrocytes réduit la surexcitation neuronale et l'effet hypertenseur du sel.

Contexte de l'étude

Les neurones ne fonctionnent pas seuls: leur activité est finement régulée par les cellules gliales. Les astrocytes sont particulièrement importants, avec leurs fins prolongements périsynaptiques qui « serrent » étroitement les synapses, éliminant l'excès de glutamate et d'ions (via les transporteurs EAAT), tamponnant le potassium et prévenant ainsi la surexcitation. Ces processus sont mobiles: dans différents états physiologiques – des changements osmotiques à la lactation – les astrocytes peuvent s'ouvrir ou, au contraire, attirer des processus, modifiant le degré de couverture synaptique et le taux de « nettoyage » des médiateurs. Un exemple classique de cette plasticité est décrit depuis longtemps dans l'hypothalamus: avec une consommation chronique de sel, la couche astrocytaire des neurones magnocellulaires (vasopressine/ocytocine) diminue, mais le mécanisme de cette restructuration reste obscur.

Le deuxième acteur clé est la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau. En plus d'être « en service » lors de l'inflammation, elle est capable de sculpter les réseaux neuronaux: au cours du développement et de la maladie, la microglie « élague » les synapses en phagocyte les éléments excédentaires. Il était logique de supposer qu'elle pouvait également influencer la structure des astrocytes, mais il n'existait pratiquement aucune preuve directe ni relation de cause à effet. La question était: si la microglie est activée localement, peut-elle supprimer physiquement les processus astrocytaires et ainsi augmenter indirectement l'excitabilité des neurones?

Le contexte de ce problème est l'hypertension sensible au sel. L'excès de sel augmente la pression artérielle non seulement par les reins et les vaisseaux sanguins, mais aussi par le cerveau: les nœuds osmo-sensoriels et les neurones sécrétant la vasopressine sont activés, augmentant la rétention d'eau et le tonus vasculaire. Si les astrocytes perdent leurs « manchons » synaptiques lors d'un régime riche en sel, le glutamate est moins bien éliminé et peut se propager aux récepteurs NMDA extrasynaptiques, augmentant ainsi l'excitation des neurones à vasopressine. Cependant, on ignore encore qui déclenche cette réorganisation structurelle des astrocytes et s'il est possible d'intervenir pour rompre la chaîne « sel → cerveau → pression artérielle ».

Dans ce contexte, les travaux actuels testent une hypothèse spécifique: une forte concentration de sel rend localement la microglie réactive autour des neurones à vasopressine; ceux-ci, à leur tour, phagocytent les processus astrocytaires périsynaptiques, réduisant la clairance du glutamate, ce qui entraîne l’activation des récepteurs NMDA extrasynaptiques, une augmentation de l’activité de ces neurones et, par conséquent, une augmentation de la pression artérielle dépendante de la vasopressine. Le lien appliqué est également crucial: si l’« élagage » microglial est bloqué, sera-t-il possible de réduire la surexcitation neuronale et l’hypertension dépendante du sel? La réponse à cette question comble l’écart de longue date entre la plasticité astrocytaire observée et les résultats physiologiques réels.

Pourquoi est-ce important?

Les cellules gliales sont souvent considérées comme le personnel de service des neurones. Ces travaux vont plus loin: les cellules microgliales sont des orchestrateurs actifs du réseau neuronal, modifiant la structure des astrocytes et affinant ainsi la transmission synaptique. Ces travaux établissent un lien entre le mode de vie (excès de sel) et la mécanique neurone-glie-neurone et, in fine, la pression artérielle. Ils fournissent une explication plausible de la façon dont le sel augmente la pression artérielle via le cerveau, et pas seulement via les reins et les vaisseaux sanguins.

Comment ça marche (mécanisme - étape par étape)

• Sel → microglie réactive. Lors d'un régime riche en sel, une « capuchon » de microglie activée se développe autour des neurones à vasopressine (localement, et non dans tout le cerveau).
• Microglie → « élagage » des astrocytes. La microglie phagocyte les prolongements périsynaptiques des astrocytes, réduisant ainsi leur couverture neuronale.
• Moins d'astrocytes → plus de glutamate. La clairance du glutamate est affaiblie; un débordement vers les récepteurs NMDA extrasynaptiques se produit.
• Stimulation NMDA → hyperactivation des neurones. Les cellules sécrétant la vasopressine sont « activées » et augmentent la réponse hormonale.
• Vasopressine → hypertension. La pression artérielle augmente en raison de la rétention d'eau et des effets vasculaires.
• Inhibition de l'« élagage » → protection. Le blocage pharmacologique/génétique de l'« élagage » microglial normalise l'activité neuronale et atténue l'hypertension dépendante du sel.

Qu'ont-ils fait exactement?

Les chercheurs ont pris un exemple « classique » de plasticité structurelle des astrocytes: la perte des processus périsynaptiques dans le système magnocellulaire de l'hypothalamus lors d'une consommation chronique de sel. Ils se sont concentrés sur les neurones à vasopressine et ont montré:

• la microglie s'accumule localement précisément ici sur fond de sel;
• absorbe les processus astrocytaires, réduisant la couverture astrocytaire des neurones;
• cela conduit à une perturbation de la clairance du glutamate et à l’activation des récepteurs NMDA extrasynaptiques;
• L’inhibition de l’élagage microglial réduit l’activité neuronale et atténue l’hypertension induite par le sel.

Qu’est-ce que cela signifie pour la physiologie de la pression?

Traditionnellement, le sel a été associé à la tension artérielle via la réabsorption rénale de sodium/eau et la rigidité vasculaire. Un lien central est ici ajouté: sel → microglie → astrocytes → glutamate → vasopressine → PA. Ceci explique pourquoi les interventions neuronales (par exemple, ciblant les nœuds osmorégulateurs) affectent l'hypertension et pourquoi l'alimentation peut agir rapidement et efficacement, via les réseaux cérébraux.

À qui cela s’adresse-t-il particulièrement?

• Pour les personnes souffrant d’hypertension sensible au sel et celles dont la tension artérielle augmente lorsqu’elles mangent des aliments salés.
• Patients présentant des troubles de l’équilibre eau-sel (insuffisance cardiaque, diminution du DFG), où l’axe vasopressine est déjà tendu.
• Pour les chercheurs développant des cibles anti-inflammatoires/microgliales pour les maladies cardiométaboliques.

Quoi de neuf par rapport aux idées précédentes

• La glie comme facteur causal et non comme contexte: la microglie reconfigure structurellement les astrocytes, modifiant ainsi l'excitabilité neuronale.
• Les récepteurs NMDA extrasynaptiques apparaissent comme des « amplificateurs » de l’afflux de glutamate.
• Localisation de l'effet: pas l'ensemble du cerveau, mais un nœud de neurones à vasopressine - un point d'application pour de futures interventions.

Limites et précision de l'interprétation

Il s'agit de travaux sur des rats; la transférabilité humaine doit être testée. L'élagage des astrocytes est un processus dynamique: il est important de déterminer si la restructuration est réversible et à quelle vitesse. Les mécanismes doivent être clarifiés: quels signaux microgliaux déclenchent la phagocytose des processus astrocytaires? Quel rôle jouent le complément, les cytokines et les récepteurs de reconnaissance? Et où se situe la frontière entre adaptation et pathologie en cas d'apport modéré ou élevé en sel.

Et ensuite (idées pour la prochaine vague de recherche)

• Cibles thérapeutiques:
  • molécules qui contrôlent la phagocytose microgliale (complément, TREM2, etc.);
  • transporteurs de glutamate d'astrocytes (EAAT1/2) pour restaurer la clairance;
  • récepteurs NMDA extrasynaptiques comme « contrôles de volume ».
• Etudes de marqueurs chez l'homme: neuroimagerie de l'inflammation gliale, signatures plasma/LCR, axe rénine-angiotensine-vasopressine.
• Nutrition et comportement: à quelle vitesse un régime riche en sel inverse-t-il le remodelage glial? L’activité physique et le sommeil agissent-ils comme modérateurs?

Conclusion

Un régime riche en sel peut contourner les voies périphériques classiques et augmenter la pression artérielle cérébrale: la microglie ronge les « manchons » protecteurs des astrocytes, le glutamate se répand, les récepteurs NMDA stimulent les neurones et la vasopressine, la pression artérielle. Il s'agit d'un lien non négligeable entre la plasticité structurelle de la glie et le métabolisme cardio-vasculaire. Concrètement, cela renforce le principal conseil: moins de sel, moins de raisons pour la glie de « reconstruire » les réseaux neuronaux de pression, et, à l'avenir, des interventions ciblées qui redonneront aux astrocytes leur rôle d'« amortisseurs ».

Source: Gu N., Makashova O., Laporte C., Chen CQ, Li B., Chevillard P.-M., … Khoutorsky A., Bourque CW, Prager-Khoutorsky M. Microglia regulate neuronal activity via structural remodeling of astrocytes. Neuron (sous presse, 2025). Version pré-imprimée: bioRxiv, 19 février 2025, doi:10.1101/2025.02.18.638874.