Quand les nerfs vous sauvent de la grippe: le nerf vague maintient le système immunitaire dans la « zone verte »

Une équipe de la Harvard Medical School a montré que les neurones sensoriels du nerf vague porteurs du récepteur TRPV1 (ces mêmes « capteurs » de douleur, de chaleur et d'irritants) contribuent à la survie à l'infection grippale, non pas en supprimant le virus, mais en gérant la réponse immunitaire pulmonaire. Lorsque ces neurones étaient absents chez la souris (ils étaient retirés par voie systémique ou locale dans les branches du nerf vague), la survie après infection par le virus de la grippe A diminuait et une tempête inflammatoire se déclenchait dans les poumons: davantage de lésions tissulaires, davantage de cytokines pro-inflammatoires, davantage de neutrophiles et de macrophages monocytaires, et, parallèlement, la voie antivirale de l'interféron fonctionnait moins bien. De manière caractéristique, la « charge virale » globale n'était pas différente, mais le virus se propageait plus largement dans les lobes pulmonaires; le « système de freinage » neuronal étant désactivé, le système immunitaire devenait dysfonctionnel. Lorsque les chercheurs ont utilisé des anticorps pour nettoyer les cellules myéloïdes agressives dans ces conditions, la survie des animaux s'est considérablement améliorée, soulignant le rôle clé des neurones TRPV1 dans la prévention des conditions myéloïdes pathogènes, principaux responsables de la mortalité liée à la grippe dans ce modèle.

Contexte de l'étude

La grippe reste l'une des infections respiratoires les plus coûteuses: une évolution sévère est souvent déterminée non pas tant par la charge virale que par l'immunopathologie – dysfonctionnement de la réponse innée, afflux excessif et activation des cellules myéloïdes (neutrophiles, macrophages monocytaires), qui endommagent le tissu pulmonaire. Dans ce contexte, la question se pose: qui et comment « ralentit » l'inflammation excessive, permettant au système immunitaire d'attaquer le virus, mais pas ses propres alvéoles?

Le nerf vague est l'un des prétendants au rôle de régulateur. Ses fibres sensorielles (afférentes), dont les nocicepteurs TRPV1-positifs, détectent la chaleur, les irritants et les lésions, déclenchent des réflexes (toux, bronchoconstriction) et envoient simultanément des signaux au tronc cérébral, influençant l'inflammation des organes. Ces dernières années, le thème « neuro-immunitaire » pulmonaire s'est rapidement développé: il a été démontré que les voies sensorielles sont capables de « lire » une infection virale et de modifier les réactions systémiques de la maladie. Cependant, une lacune subsistait: les neurones vagaux TRPV1 contribuent-ils à la survie à la pneumonie virale ou, au contraire, interfèrent-ils avec la protection antivirale?

Un article récent paru dans Science Immunology répond précisément à cette question. À l'aide d'un modèle murin de grippe A, les auteurs ont désactivé sélectivement les neurones TRPV1 (de manière systémique et spécifique dans les branches du nerf vague) et ont montré que sans eux, la survie diminue, l'inflammation « surchauffe » et le pool myéloïde évolue vers des conditions pathogènes – alors que la charge virale globale n'est pas plus élevée, mais que le virus est plus largement réparti dans les lobes pulmonaires. Parallèlement, la réponse interféron des cellules myéloïdes s'affaiblit. Le « test de causalité » clé: les cellules myéloïdes étaient partiellement dépourvues d'anticorps – et, avec les nocicepteurs désactivés, la survie augmentait significativement. Ceci est une indication directe du rôle des afférences vagales TRPV1 comme régulateurs de la dynamique myéloïde et « protecteurs » contre l'immunopathologie.

La conclusion pratique est encore prudente, mais importante: les circuits neuronaux constituent un autre levier contre la grippe sévère. Théoriquement, la modulation du nerf vague (ou de ses médiateurs) pourrait « modifier » la réponse myéloïde, laissant les cascades antivirales opérationnelles. Cependant, le contexte est crucial: une même voie sensorielle peut se comporter différemment dans les processus viraux et bactériens, et le transfert des résultats à l'homme nécessitera des essais précliniques et cliniques progressifs.

Pourquoi est-ce important et en quoi est-ce différent de l’image habituelle « virus ↔ immunité »

Ces travaux déplacent le débat sur la grippe sur le plan neuro-immunitaire: les nerfs ne sont pas des observateurs passifs, mais des régulateurs actifs de la manière dont le système immunitaire « combat » le virus et de l'ampleur des dommages collatéraux infligés aux tissus de l'organisme. Dans le contexte des pandémies (et des épidémies de grippe grave), c'est souvent l'immunopathologie, et non le virus lui-même, qui achève le patient. La nouvelle étude souligne que chez certaines personnes, l'évolution sévère de la maladie peut s'expliquer, entre autres, par la variabilité du nerf vague et des neurones TRPV1 qui lui sont associés. En langage courant, cela se résume ainsi: le nerf vague contribue à maintenir l'inflammation « dans la zone verte », suffisamment puissante pour contrôler l'infection, sans détruire les poumons.

Comment cela a-t-il été testé?

Les scientifiques ont infecté des souris avec le virus de la grippe A et comparé l'évolution de la maladie chez des animaux dont les neurones TRPV1 étaient préservés et chez ceux dont ces cellules étaient inactivées, soit dans tout le corps, soit de manière sélective dans le nerf vague. Ensuite, ils ont étudié l'« omique » et l'histologie: ils ont cartographié les cellules immunitaires pulmonaires, mesuré les cytokines, analysé la transcriptomique des cellules myéloïdes (y compris les sous-types de neutrophiles), évalué les cascades d'interféron, la charge virale et la distribution du virus dans les lobes pulmonaires. Dans une série distincte, afin de tester la causalité, les cellules myéloïdes ont été décimées pendant l'infection; c'est dans cette situation de « nerfs inactivés » que le taux de survie a été partiellement rétabli. La morale de cette approche: nerfs → cellules myéloïdes → résultat n'est pas une belle corrélation, mais une chaîne fonctionnelle.

Faits essentiels « point par point »

• Les nocicepteurs TRPV1 sont désactivés → la survie est plus faible, les lésions pulmonaires sont plus importantes et les cytokines sont plus intenses. Parallèlement, la charge virale globale est la même, mais le virus se propage plus largement dans les poumons.
• Changement immunitaire sans frein neuronal: les neutrophiles et les macrophages monocytaires se développent, la réponse à l'interféron dans les cellules myéloïdes s'affaiblit, l'équilibre des sous-types de neutrophiles est perturbé.
• Preuve par intervention: l'épuisement des cellules myéloïdes sauve certains animaux dont les nocicepteurs sont désactivés → branche délétère clé - états myéloïdes pathogènes.
• Le contexte est crucial. Le même groupe a précédemment montré que dans la pneumonie bactérienne, les neurones vagaux TRPV1 peuvent atténuer les défenses, tandis que dans la grippe virale, leur « suppression de l'inflammation » protège les tissus. Autrement dit, le régulateur neuronal est unique, mais les scénarios sont différents.

Qu’est-ce que cela pourrait signifier pour la médecine?

L'idée de « traiter par les nerfs » n'est plus de la science-fiction: la stimulation du nerf vague est approuvée par la FDA pour plusieurs affections inflammatoires. De nouveaux travaux suggèrent que, dans les pneumonies virales, il pourrait être possible de cibler l'activation douce du « frein nerveux », par exemple en modulant les réflexes vagaux ou leurs branches afférentes, afin de maîtriser le déséquilibre myéloïde et de permettre à l'interféron de « respirer ». Parallèlement, il est intéressant de rechercher des médiateurs moléculaires entre le neurone TRPV1 et la cellule myéloïde: ce sont des cibles médicamenteuses potentielles, activables sans immunosuppression systémique. Enfin, les résultats expliquent la « variété » clinique de la grippe: certains patients présentent un frein neuro-immunitaire plus fort et tolèrent plus facilement l'inflammation; d'autres en ont un plus faible, et le risque de lésions « post-virales » est plus élevé.

Implications pratiques (à quoi penser ensuite):

• Points d'application:
  • stimulation vagale non invasive comme adjuvant dans la grippe sévère (ECR nécessaires);
  • recherche de petites molécules/peptides qui imitent le signal des afférences TRPV1 pour les cellules myéloïdes;
  • stratification des patients par biomarqueurs neuro-immuns (sous-types de neutrophiles, profils d'interféron) pour une thérapie ciblée.
• Risques et limites:
  • TRPV1 est un « capteur » universel de douleur/chaleur; un blocage/une activation importante peut avoir des effets secondaires;
  • Le « frein nerveux » n’est pas utile dans toutes les infections: le contexte (virus vs. bactérie, phase de la maladie) est critique.

Des limites honnêtes

Il s'agit d'un modèle murin; les interventions consistent en une ablation/déplétion, et non en des procédures cliniques. Le virus est une souche spécifique de la grippe A; la transférabilité des résultats à d'autres virus et à l'homme est encore hypothétique. Les auteurs admettent sans ambages que la manière exacte dont les neurones TRPV1 vagaux « maintiennent » les cellules myéloïdes en place reste une question ouverte. Des études sont nécessaires sur les circuits (afférents/efférents, médiateurs), le moment de l'intervention (phase précoce ou tardive) et les associations avec des agents antiviraux.

Contexte: Pourquoi il ne s'agit pas seulement de la grippe

La grippe infecte des millions de personnes et en tue des centaines de milliers chaque année dans le monde; sa gravité est en grande partie due à une réponse inflammatoire défectueuse. Comprendre comment les circuits neuronaux ajustent le système immunitaire offre un « levier » universel: non pas pour attaquer le virus de front et désactiver complètement le système immunitaire, mais pour le recalibrer là où et quand il protège les tissus. Cette approche, plus précise et potentiellement moins associée à des effets secondaires, est le résultat de ces nouveaux travaux.

Source de l'étude: Almanzar N. et al. Les neurones sensoriels vagaux TRPV1+ protègent contre l'infection par le virus de la grippe en régulant la dynamique des cellules myéloïdes pulmonaires. Science Immunology, 1er août 2025; 10(110): eads6243. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6243