L'entraînement par intervalles « recâble » le foie et réduit la résistance à l'insuline dans le diabète de type 2

Scientific Reports présente une étude préclinique: huit semaines d’entraînement fractionné à haute intensité (HIIT) chez des rats atteints de diabète de type 2 induit ont réduit la résistance à l’insuline et amélioré le métabolisme hépatique. L’acteur clé est la spexine (SPX), une adipokine relativement nouvelle: son taux sérique et hépatique a augmenté pendant l’HIIT, et parallèlement, l’expression hépatique du récepteur GALR2 et des régulateurs métaboliques associés à la lipolyse et à la fonction mitochondriale a augmenté. Les auteurs formulent ces résultats avec prudence: il s’agit d’associations, mais elles concordent bien avec l’idée qu’une partie des bénéfices de l’entraînement chez les diabétiques est médiée par l’axe spexine → foie.

Contexte de l'étude

La résistance à l'insuline dans le foie est l'un des principaux facteurs du diabète de type 2: le foie continue de produire du glucose (gluconéogenèse) et de synthétiser des graisses (lipogenèse), même lorsque le signal insulinique indique « stop ». Pour modéliser cette pathologie dans les études précliniques, le régime riche en graisses + streptozotocine à faible dose (HFD+STZ) chez le rat est souvent utilisé: l'obésité et l'inflammation liées au régime riche en graisses modifient le métabolisme, et la STZ « accroche » partiellement les cellules bêta, rapprochant le phénotype des stades avancés du diabète de type 2. Il s'agit d'un modèle établi et largement utilisé, bien que sa similarité exacte avec le diabète de type 2 humain dépende de la masse résiduelle de cellules bêta et du régime d'induction.

L'activité physique est l'un des moyens non médicamenteux de « réinitialiser » la sensibilité à l'insuline. L'entraînement fractionné à haute intensité (HIIT) a suscité beaucoup d'intérêt: plusieurs études ont montré qu'il améliorait le contrôle glycémique et la résistance à l'insuline hépatique et lipidique, non seulement grâce à la perte de poids, mais aussi grâce aux voies moléculaires de l'énergie (AMPK, SIRT-1, PGC-1α) et à la biogenèse mitochondriale; chez l'homme, les intervalles rapides augmentent la PGC-1α nucléaire après une séance intense. Dans ce contexte, il est logique de vérifier si le HIIT affecte également les nœuds hépatiques de la gluconéogenèse et du métabolisme lipidique.

Une nouvelle variable distincte est la spexine (SPX), un peptide/adipokine de 14 acides aminés associé à la régulation de l'énergie, de l'appétit et du métabolisme lipidique via les récepteurs GALR2/3. Son expression a été décrite dans le foie, le tissu adipeux, le muscle squelettique et d'autres organes; chez l'homme, un faible taux de SPX est associé à l'obésité et au diabète de type 2, tandis que l'entraînement physique augmente le taux de SPX circulant (montré dans les protocoles aérobies/de résistance et chez les personnes âgées). Dans les modèles cellulaires et animaux, la SPX inhibe la gluconéogenèse et la lipogenèse, et soutient la lipolyse et les programmes mitochondriaux (PPARα/PGC-1α/CPT1A), ce qui en fait un médiateur potentiel des bienfaits de l'entraînement.

Un nouvel article paru dans Scientific Reports rapproche ces points de vue: à l’aide du modèle HFD+STZ, les auteurs testent si 8 semaines de HIIT réduisent la résistance à l’insuline et les flux hépatiques indésirables (gluconéogenèse, lipogenèse), et si cela s’accompagne d’une activation de l’axe SPX→GALR2 et des régulateurs métaboliques (AMPK/SIRT-1/PGC-1α/PPARα/CPT1A). Ce modèle permet de comprendre si l’augmentation du SPX pendant l’entraînement est simplement un marqueur d’amélioration ou s’inscrit dans une « chaîne » mécaniste reliant le HIIT à l’amélioration du métabolisme hépatique.

Comment l'étude a été menée

Français L'expérience a porté sur 28 rats Wistar mâles, divisés en 4 groupes: témoin sain, diabétique sans entraînement, HIIT en bonne santé et HIIT chez les diabétiques (après le modèle HFD + streptozotocine à faible dose). Le protocole HIIT a duré 8 semaines: 4 à 10 intervalles par séance - 2 minutes à 80-100 % de la Vmax individuelle et 1 minute à faible vitesse; la Vmax a été déterminée par des courses par étapes et recalculée toutes les deux semaines. La glycémie à jeun, l'insuline, les indices HOMA-IR/HOMA-β et QUICKI, les indices d'inflammation/stress oxydatif ont été évalués, et dans le foie, les niveaux de SPX, GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A (lipolyse/mitochondries) et PEPCK, G6Pase (gluconéogenèse), ACC, FAS, SREBP-1c (lipogenèse) ont été mesurés.

Ce qu’ils ont découvert: une « restructuration » métabolique pour le mieux

Les rats diabétiques qui ont effectué un HIIT, comparés aux animaux diabétiques non entraînés, ont montré:

• Meilleurs indices glycémiques: HOMA-IR plus faible, HOMA-β et QUICKI plus élevés; glycémie à jeun diminuée.
• Modification de l'expression hépatique vers la « combustion des graisses »: SPX et GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A plus élevés; enzymes de gluconéogenèse PEPCK, G6Pase et enzymes de lipogenèse ACC, FAS, SREBP-1c plus faibles.
• Profil anti-inflammatoire et antioxydant: diminution des marqueurs inflammatoires et augmentation de l’activité antioxydante dans le foie. Les auteurs décrivent un « effet bénéfique général sur la santé » du tissu hépatique.

En d'autres termes, le HIIT chez les rats diabétiques inhibe simultanément la gluconéogenèse et la lipogenèse, et régule positivement la lipolyse et les mitochondries, ce qui concorde avec une réduction de la résistance à l'insuline. Au niveau moléculaire, cela s'accompagne d'une augmentation de la signalisation de la specxine.

Pourquoi la specxine est-elle impliquée et quel est le rapport avec le foie?

La spexine est un peptide issu du tissu adipeux qui se lie aux récepteurs 2/3 de la galanine. En clinique, un faible taux de SPX est associé à l'obésité, à l'IR et au diabète de type 2; l'activité physique augmente ses taux. Mécaniquement, la SPX peut réduire la gluconéogenèse et la lipogenèse et maintenir la lipolyse, ainsi qu'augmenter l'expression de CPT1A, PPARα et PGC-1α. Dans cette nouvelle étude, c'est dans le contexte d'un entraînement intensif de haute intensité (HIIT) chez des rats diabétiques que les taux de SPX et de GALR2 ont augmenté dans le foie, ce qui concorde avec une amélioration du métabolisme et de la sensibilité à l'insuline, bien que la relation de cause à effet nécessite des interventions directes sur la signalisation de la SPX.

Comment cela change l'image des avantages du HIIT dans le diabète

On sait depuis longtemps que les protocoles fractionnés sont souvent plus efficaces que le cardio modéré pour contrôler la glycémie. La nouveauté réside dans la composante hépatique de ce bénéfice: le HIIT non seulement entraîne les muscles, mais « apprend » également au foie à produire moins de glucose et de graisses et à oxyder plus activement les acides gras, notamment via l'axe SPX→GALR2 et les nœuds AMPK/SIRT-1/PGC-1α. Cela permet de relier les améliorations classiques des indices HOMA/QUICKI à des cibles hépatiques spécifiques.

Où est le sens pratique (et la prudence) ici?

Il s’agit d’un travail préclinique, mais il fournit des orientations pour les futures étapes translationnelles.

• Ce qu'il faut rechercher en clinique: SPX dans le sang comme marqueur potentiel de réponse à l'entraînement; voies hépatiques AMPK/SIRT-1/PGC-1α comme points de synergie pharmacologique avec la thérapie par l'exercice.
• Quel type de charge a été étudié: intervalles courts de 2 minutes « rapides » et 1 minute « lentes » à 80-100 % de la vitesse maximale individuelle? Ce sont les pics susceptibles de modifier le plus le SPX. (Ceci est une description du protocole chez le rat, et non un programme clé en main pour l'homme.)
• Limites: rats ≠ humains; taille de l’échantillon: n = 7 par groupe; pas de blocage direct de SPX/GALR2; SPX est donc toujours un comarqueur plutôt qu’une cause avérée. Des ECR chez l’homme avec des marqueurs hépatiques objectifs et une stratification par type d’exercice sont nécessaires.

Que vérifier ensuite

• Réaliser des interventions SPX (antagonistes/agonistes, knockout/surexpression) pendant le HIIT pour clarifier la causalité.
• Réaliser une hypothèse dans des petits pilotes cliniques: HIIT vs aérobic modéré, dynamique du SPX, résistance à l'insuline et graisse hépatique (spectroscopie RM/élastographie).
• Évaluer l’effet à long terme et le « dosage » du HIIT (fréquence/intensité), ainsi que les différences possibles selon le sexe/l’âge et le traitement concomitant.

En bref - les points principaux de l'article

• Le HIIT dans le diabète de type 2 chez le rat a réduit la résistance à l'insuline et réorienté le métabolisme hépatique vers l'oxydation des lipides, tout en augmentant la specxine et sa signalisation hépatique.
• Les améliorations ont affecté la gluconéogenèse (↓PEPCK, G6Pase), la lipogenèse (↓ACC, FAS, SREBP-1c) et l'énergie (↑AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A).
• Il s’agit d’associations précliniques; une confirmation mécanistique et clinique est nécessaire pour les traduire en recommandations pour les humains.

Source: Khoramipour K. et al. L’entraînement fractionné à haute intensité atténue la résistance à l’insuline chez les rats diabétiques, accompagné d’améliorations du métabolisme hépatique et de la signalisation de la spexine. Scientific Reports, 21 août 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-15432-8