Le médicament LM11A-31 ralentit la progression de la maladie d'Alzheimer lors d'un essai

Dans une étude récente publiée dans Nature Medicine, des chercheurs ont mené un essai de phase 2a, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, pour examiner l'innocuité et l'efficacité du LM11A-31 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer (MA). Modulation du récepteur de la neurotrophine p75 (p75NTR).

La MA à apparition tardive est la forme de démence la plus courante, caractérisée par une défaillance synaptique, une dégénérescence et une perte de cellules nerveuses. Bien que les deux principaux médicaments destinés au traitement de la MA ciblent l’accumulation anormale de protéine amyloïde-β ou tau, ils ne s’attaquent qu’à une partie de la physiopathologie. Une autre approche consiste à cibler les récepteurs et les réseaux de signalisation qui influencent les voies biologiques fondamentales. Des études précliniques montrent que la modulation de p75NTR avec la nouvelle petite molécule LM11A-31 réduit la perte synaptique causée par l'amyloïde et la protéine tau pathologique.

Description de l'étude

Dans cet essai clinique randomisé, les chercheurs ont examiné si le LM11A-31 pouvait ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer en modulant p75NTR chez l'homme.

Les participants à l'étude ont reçu des capsules orales de LM11A-31 à des doses de 200 mg et 400 mg ou un placebo dans un rapport de 1 :1 :1 à 242 patients souffrant d'asthme léger à modéré pendant 26 semaines. Les participants avaient une maladie d'Alzheimer biologiquement confirmée (taux de protéine β amyloïde 42 (Aβ42) dans le liquide céphalorachidien inférieur à 550 ng/L ou rapport Aβ42:β40 inférieur à 0,89), diagnostiquée selon les critères de McKhann, avec des scores Mini Psychiatric SE (MMSE) de 18 à 26, Scores sur l'échelle de dépression gériatrique (GDS) inférieurs à 5,0, scores sur l'échelle ischémique Hacinski modifiée (HIS) ≤ 4,0, éducation formelle ≥ 8 ans et déclin cognitif antérieur ≥ 6 mois.

Les participants éligibles prenaient des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChEI) ou des antagonistes partiels des récepteurs NMDA ≥ 3 mois avant leur entrée dans l'étude. Ils ne prenaient pas de médicaments illicites tels que des antipsychotiques, des benzodiazépines, des antiépileptiques, des sédatifs, des antihypertenseurs à action centrale, des nootropiques (sauf le ginkgo biloba) ou des analgésiques contenant des opioïdes.

Le principal résultat de l'étude était l'innocuité et la tolérabilité des médicaments, évaluées par l'échelle d'évaluation des idées et comportements suicidaires de Columbia (C-SSRS), les signes vitaux, la tension artérielle et les paramètres hématologiques. L'imagerie par résonance magnétique structurelle (IRMs), la tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose (FDG-PET) et les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) ont été utilisés pour évaluer les résultats cognitifs secondaires. Les indicateurs de MA comprenaient la protéine tau phosphorylée au niveau Thr181, la protéine tau totale, l'activité Aβ40, Aβ42 et AChE. L'équipe a utilisé un test neuropsychologique individualisé pour évaluer les résultats cognitifs secondaires au départ, aux semaines 12 et 26.

Résultats de la recherche

L'étude a révélé que le LM11A-31 était sûr et bien toléré, sans aucun problème de sécurité significatif. Les effets secondaires les plus courants comprenaient des maux de tête, de la diarrhée, une éosinophilie et une rhinopharyngite, les problèmes gastro-intestinaux et l'éosinophilie étant les principales raisons de l'arrêt du médicament. Il y a eu plus d'abandons dans le groupe 400 mg que dans les groupes 200 mg et placebo. L’IRM n’a révélé aucun problème de sécurité des médicaments, y compris des anomalies liées à l’amyloïde. Il n'y avait aucune différence significative dans les scores cognitifs ou les anomalies amyloïdes entre les deux groupes de traitement.

A. Des analyses de covariance sur modèles mixtes à deux facteurs ont examiné les interactions entre le traitement (médicament ou placebo) et le temps (avant ou après le traitement). Un contraste t unidirectionnel examinant l'hypothèse d'interaction (le médicament ralentit la progression par rapport au placebo) a montré que le traitement par LM11A-31 ralentissait la dégénérescence longitudinale (panneaux de gauche) et l'hypométabolisme du glucose (panneaux de droite) dans le groupe traité par le médicament (IRMc, n = 127; PET, n = 121), par rapport au groupe placebo (IRMs, n = 66; PET, n = 62). Les voxels montrant cette interaction sont affichés au seuil non corrigé P < 0,05 (couleur magenta) sur une surface corticale spécifique à une population. Les hémisphères gauche et droit sont affichés respectivement dans les rangées du haut et du bas. Les régions du cerveau présentant des interactions incompatibles avec l'hypothèse sont présentées dans la figure 7 dans les données supplémentaires.
b. Nombre total de voxels dans les régions cérébrales vulnérables prédéfinies de la MA (surface totale des diagrammes circulaires) montrant soit une interaction cohérente avec l'hypothèse (couleur magent), soit une interaction incohérente avec l'hypothèse (couleur jaune) dans chacune des modalités d'imagerie (IRMc, panneau de gauche ; FDG PET, panneau de droite) à des seuils P non ajustés de plus en plus libéraux < 0,01 et P < 0,05. Les simulations de Monte Carlo ont montré que les ratios de voxels montrant des effets compatibles avec l'hypothèse par rapport à ceux non cohérents avec l'hypothèse étaient significativement plus élevés que ceux observés à partir de données générées aléatoirement pour l'IRMc et la TEP (P < 0,001 pour chaque méthode ; test bilatéral ).

Le LM11A-31 a réduit efficacement l'augmentation de l'Aβ42 et de l'Aβ40 dans le LCR par rapport au groupe placebo. Le médicament a également montré une diminution du pourcentage annuel médian de variation du biomarqueur protéique présynaptique SNAP25 et une diminution du biomarqueur postsynaptique NG, indiquant un ralentissement de la perte des connexions présynaptiques et postsynaptiques. Le LM11A-31 a également réduit la croissance de YKL40, ce qui a entraîné une diminution des scores MMSE et une augmentation des scores ADAS-Cog-13. Le médicament a également réduit la perte de matière grise dans le lobe frontal et le cortex pariétal postérieur et a diminué le métabolisme du glucose dans des zones telles que le cortex entorhinal, le cortex temporal, l'hippocampe, le cortex insulaire et le cortex préfrontal.

Conclusion

L'étude a conclu que la modulation de p75NTR par LM11A-31 est adaptée aux essais cliniques de plus grande envergure. Le LM11A-31 répondait au critère principal de sécurité et était bien toléré par les patients atteints de formes légères à sévères d'asthme. Les résultats indiquent la nécessité de réaliser d'autres études avec des durées de traitement plus longues pour évaluer la faisabilité de l'utilisation de petites molécules pour réguler le p75NTR comme traitement modificateur de la maladie dans la MA. L'étude a révélé que le LM11A-31 affectait de manière significative plusieurs biomarqueurs, notamment Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG et YKL40, indiquant une atténuation du développement pathologique. Des études futures pourraient évaluer d'autres indicateurs de la santé gliale.