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L'ARN interférent réduit efficacement et en toute sécurité les taux de cholestérol et de triglycérides dans le sang.
Dernière revue: 02.07.2025
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Le petit ARN interférent (siRNA), une thérapie expérimentale qui inhibe un gène impliqué dans le métabolisme des lipoprotéines, s'est avéré, dans un essai clinique mené par des chercheurs du Mont Sinaï, réduire considérablement les niveaux de divers types de cholestérol et de triglycérides chez les personnes atteintes d'hyperlipidémie mixte, une condition dans laquelle les graisses s'accumulent dans le sang.
Outre les résultats préliminaires encourageants en matière de sécurité et d'efficacité obtenus lors d'essais cliniques, les chercheurs du Mount Sinai ont découvert qu'un traitement par interférence ARN (ARNi) appelé zodasiran pourrait constituer une option prometteuse pour réduire significativement les taux de plusieurs lipoprotéines athérogènes, tout en nécessitant des doses moins fréquentes que les traitements traditionnels. Les résultats ont été présentés lors d'un essai clinique de stade avancé au Congrès européen sur l'athérosclérose à Lyon, en France, et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine.
Le Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) cible un gène spécifique exprimé dans les hépatocytes, la protéine 3 de type angiopoïétine (ANGPTL3), qui joue un rôle dans la régulation des taux de lipoprotéines de basse densité (LDL), de cholestérol non HDL (une mesure de tout le « mauvais » cholestérol sanguin, dont le LDL) et de triglycérides. Plusieurs études ont identifié ces composés comme augmentant le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.
« Notre étude représente l'un des premiers essais d'un inhibiteur d'ARN ANGPTL3 avec les avantages d'un silençage génique à long terme et d'un dosage peu fréquent », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Robert Rosenson, MD, professeur de médecine (cardiologie) à l'Icahn School of Medicine du Mount Sinai et directeur des lipides et du métabolisme au Mount Sinai Health System.
« Pour les patients souffrant d'hyperlipidémie mixte et de cholestérol LDL et non-HDL constamment élevé, le zodasiran peut élargir les options pour réduire le « mauvais » cholestérol au-delà des traitements traditionnels tels que les statines, conduisant potentiellement à des résultats plus favorables pour les patients. »
L'hyperlipidémie mixte se caractérise par une accumulation de graisses dans le sang et est souvent héréditaire. Les personnes atteintes peuvent être en surpoids et plus susceptibles de souffrir de prédiabète ou de diabète.
Dans un essai mondial de phase 2b (connu sous le nom d'ARCHES-2) portant sur 204 patients atteints d'hyperlipidémie mixte ayant reçu du zodasiran (50, 100 et 200 mg) et un traitement standard comprenant des statines, les chercheurs ont observé des réductions significatives de tous les paramètres lipidiques.
Ces résultats comprenaient une réduction des triglycérides de 54 à 74 % par rapport au placebo, du cholestérol LDL de 20 %, du cholestérol non HDL de 36 % et du cholestérol résiduel de 73 à 82 %. Le cholestérol résiduel mesure la quantité de particules de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) « restantes » ou résiduelles. Il est mesuré en additionnant les HDL et les LDL et en soustrayant cette somme du cholestérol total d'un individu.
Il est particulièrement important de réduire le cholestérol résiduel, car ces derniers peuvent contenir jusqu'à quatre fois plus de cholestérol par particule que le LDL. De plus, des études antérieures ont montré un lien entre des taux élevés de cholestérol résiduel et un risque accru de maladies cardiovasculaires.
Les chercheurs du Mont Sinaï ont émis l’hypothèse que, sur la base d’études génétiques antérieures, l’ampleur de la réduction du cholestérol résiduel observée avec le zodasiran dans leur étude pourrait se traduire par une réduction de 20 % des événements cardiaques majeurs récurrents.
L’étude ARCHES-2 a également révélé que le zodasiran était efficace pour réduire l’apolipoprotéine B, une protéine de transport des lipides dans le corps qui, à des niveaux élevés, est associée à un risque accru de maladie cardiovasculaire.
« Contrairement aux fibrates et à l’huile de poisson, le zodasiran diminue l’apolipoprotéine B et pourrait donc être une thérapie potentielle plus prometteuse pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires », note le Dr Rosenson.
Les résultats de cette étude chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte s'appuient sur les efforts antérieurs visant à moduler l'ANGPTL3 à l'aide de l'évinacumab, un anticorps monoclonal entièrement humain contre la protéine ANGPTL3 approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH).
« Nous pensons », souligne le Dr Rosenson, « que sur la base de ces résultats prometteurs, d'autres études sont nécessaires pour déterminer le potentiel du zodasiran, un médicament expérimental, à réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez un large éventail de patients grâce à une thérapie unique ciblant toutes les fractions de lipoprotéines. »