L'amélioration des mitochondries inverse l'accumulation de protéines dans le vieillissement et la maladie d'Alzheimer

On sait depuis longtemps que la maladie d'Alzheimer et la plupart des autres maladies neurodégénératives se caractérisent par la formation d'agrégats de protéines insolubles dans le cerveau. Même avec un vieillissement normal sans maladie, les protéines insolubles s'accumulent.

À ce jour, les approches thérapeutiques de la maladie d'Alzheimer n'ont pas pris en compte la contribution de l'insolubilité des protéines en tant que phénomène général, mais se sont concentrées sur une ou deux protéines insolubles. Récemment, des chercheurs du Buck Institute ont réalisé une étude systématique sur les vers qui dresse un tableau complexe des relations entre les protéines insolubles dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement. De plus, les travaux ont montré une intervention qui pourrait inverser les effets toxiques des agrégats en améliorant la santé mitochondriale.

"Nos résultats suggèrent que le ciblage des protéines insolubles pourrait constituer une stratégie de prévention et de traitement de diverses maladies liées à l'âge", a déclaré Edward Anderton, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire de Gordon Lithgow et l'un des premiers auteurs de l'étude publiée dans magazine GeroScience.

"Notre étude montre comment le maintien de mitochondries saines peut lutter contre l'agrégation de protéines associée à la fois au vieillissement et à la maladie d'Alzheimer", a déclaré Manish Chamoli, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire de Gordon Lithgow et Julie Andersen, et l'un des premiers auteurs de l’étude. "En améliorant la santé des mitochondries, nous pouvons potentiellement ralentir ou inverser ces effets nocifs, en proposant de nouveaux traitements contre le vieillissement et les maladies liées à l'âge."

Les résultats confirment l'hypothèse gérontologique

Le lien étroit entre les protéines insolubles qui contribuent au vieillissement normal et la maladie conforte également une vision plus large de la façon dont le vieillissement et les maladies associées se produisent.

"Nous dirions que ces travaux soutiennent l'hypothèse gérontologique selon laquelle il existe une voie commune à la maladie d'Alzheimer et au vieillissement lui-même. Le vieillissement provoque la maladie, mais les facteurs qui conduisent à la maladie surviennent très tôt dans la vie", a déclaré Gordon. Lithgow, Ph.D., professeur Baca, vice-président des affaires académiques et auteur principal de l'étude.

Le fait que l'équipe ait découvert un protéome insoluble central enrichi de nombreuses protéines qui n'avaient pas été envisagées auparavant crée de nouvelles cibles pour la recherche, a déclaré Lithgow. "D'une certaine manière, cela soulève la question de savoir si nous devrions examiner à quoi ressemble la maladie d'Alzheimer chez les très jeunes", a-t-il déclaré.

Au-delà de l'amyloïde et de la protéine tau

Jusqu'à présent, la plupart des recherches sur la maladie d'Alzheimer se sont concentrées sur l'accumulation de deux protéines : la bêta-amyloïde et la protéine tau. Cependant, il existe en réalité des milliers d'autres protéines dans ces agrégats insolubles, a déclaré Anderton, et leur rôle dans la maladie d'Alzheimer était inconnu. De plus, leur laboratoire et d’autres ont observé que lors du processus normal de vieillissement sans maladie, une accumulation de protéines insolubles se produit également. Ces protéines insolubles provenant d'animaux âgés, lorsqu'elles sont mélangées à de l'amyloïde bêta in vitro, accélèrent l'agrégation amyloïde.

L'équipe s'est demandé quel était le lien entre l'accumulation d'agrégats d'Alzheimer et le vieillissement sans maladie. En se concentrant sur la bêta-amyloïde, ils ont utilisé une souche du ver microscopique Caenorhabditis elegans, utilisé depuis longtemps dans la recherche sur le vieillissement, qui a été génétiquement modifié pour produire de la protéine amyloïde humaine.

Anderton a déclaré que l'équipe soupçonnait que la bêta-amyloïde pourrait provoquer un certain degré d'insolubilité dans d'autres protéines. "Nous avons découvert que la bêta-amyloïde provoque une insolubilité massive, même chez les très jeunes animaux", a déclaré Anderton. Ils ont découvert qu’il existe un sous-ensemble de protéines qui semblent très vulnérables à l’insolubilité, soit en raison de l’ajout de bêta-amyloïde, soit au cours du processus de vieillissement normal. Ils ont appelé ce sous-ensemble vulnérable le « protéome central insoluble ».

L'équipe a également démontré que le noyau du protéome insoluble est rempli de protéines qui ont déjà été associées à diverses maladies neurodégénératives au-delà de la maladie d'Alzheimer, notamment la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et les maladies à prions.

"Notre étude suggère que l'amyloïde pourrait agir comme un moteur de cette agrégation normale liée à l'âge", a déclaré Anderton. "Nous avons maintenant des preuves claires, je pense pour la première fois, que l'amyloïde et le vieillissement affectent les mêmes protéines de la même manière. Il est tout à fait possible un cercle vicieux dans lequel le vieillissement provoque l'insolubilité, et la bêta-amyloïde provoque également l'insolubilité, et elles ne font que renforcer les deux. Autre."

La protéine amyloïde est hautement toxique pour les vers, et l'équipe souhaitait trouver un moyen d'inverser cette toxicité. "Parce que des centaines de protéines mitochondriales deviennent insolubles à la fois au cours du vieillissement et après l'expression de la bêta-amyloïde, nous avons pensé que si nous pouvions améliorer la qualité des protéines mitochondriales avec un composé, nous pourrions peut-être inverser certains des effets négatifs de la bêta-amyloïde", a déclaré Anderton.. C'est exactement ce qu'ils ont découvert en utilisant l'urolithine A, un métabolite naturel produit dans l'intestin lorsque nous mangeons des framboises, des noix et des grenades, connu pour améliorer la fonction mitochondriale : il retarde considérablement les effets toxiques de la bêta-amyloïde.

"Ce qui ressort clairement de nos données, c'est l'importance des mitochondries", a déclaré Anderton. Une conclusion, selon les auteurs, est que la santé mitochondriale est essentielle à la santé globale. "Les mitochondries ont un lien étroit avec le vieillissement. Elles ont un lien étroit avec la bêta-amyloïde", a-t-il déclaré. "Je pense que notre étude est l'une des rares à montrer que l'insolubilité et l'agrégation de ces protéines peuvent être un lien entre les deux processus."

« Parce que les mitochondries sont si importantes dans tout cela, une façon de briser le cycle de déclin est de remplacer les mitochondries endommagées par de nouvelles mitochondries », a déclaré Lithgow. "Comment faire cela ? Vous devez faire de l'exercice et avoir une alimentation saine."