L'amélioration des mitochondries inverse l'accumulation de protéines dans le vieillissement et la maladie d'Alzheimer

On sait depuis longtemps qu'une caractéristique de la maladie d'Alzheimer et de la plupart des autres maladies neurodégénératives est la formation d'agrégats de protéines insolubles dans le cerveau. Même lors d'un vieillissement normal sans maladie, ces protéines insolubles s'accumulent.

À ce jour, les approches thérapeutiques de la maladie d'Alzheimer n'ont pas abordé la contribution de l'insolubilité des protéines en tant que phénomène général, mais se sont concentrées sur une ou deux protéines insolubles. Récemment, des chercheurs du Buck Institute ont mené une étude systématique sur des vers, dressant un tableau complexe des relations entre les protéines insolubles dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement. De plus, ces travaux ont mis en évidence une intervention capable d'inverser les effets toxiques des agrégats en améliorant la santé mitochondriale.

« Nos résultats suggèrent que le ciblage des protéines insolubles peut fournir une stratégie pour prévenir et traiter une variété de maladies liées à l'âge », a déclaré Edward Anderton, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Gordon Lithgow et l'un des premiers auteurs de l'étude publiée dans la revue GeroScience.

« Notre étude montre comment le maintien de mitochondries saines peut lutter contre l'agrégation protéique associée au vieillissement et à la maladie d'Alzheimer », a déclaré Manish Chamoli, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Gordon Lithgow et Julie Andersen, et l'un des premiers auteurs de l'étude. « En améliorant la santé mitochondriale, nous pouvons potentiellement ralentir, voire inverser, ces effets néfastes, offrant ainsi de nouvelles pistes pour traiter le vieillissement et les maladies liées à l'âge. »

Les résultats soutiennent l'hypothèse gérontologique

Le lien étroit entre les protéines insolubles qui contribuent au vieillissement normal et à la maladie permet également de mieux comprendre comment le vieillissement et les maladies qui y sont liées se produisent.

« Nous pensons que ces travaux étayent véritablement l'hypothèse gérontologique selon laquelle il existe une voie commune à la maladie d'Alzheimer et au vieillissement lui-même. Le vieillissement provoque la maladie, mais les facteurs qui y conduisent surviennent très tôt », a déclaré Gordon Lithgow, PhD, professeur Buck, vice-président aux affaires académiques et auteur principal de l'étude.

La découverte par l'équipe d'un protéome insoluble, enrichi en de nombreuses protéines jusqu'alors inconnues, ouvre de nouvelles perspectives de recherche, a déclaré Lithgow. « D'une certaine manière, cela soulève la question de savoir si nous devrions nous intéresser aux manifestations de la maladie d'Alzheimer chez les très jeunes », a-t-il ajouté.

Au-delà de l'amyloïde et de la protéine tau

Jusqu'à présent, la plupart des recherches sur la maladie d'Alzheimer se sont concentrées sur l'accumulation de deux protéines: la protéine bêta-amyloïde et la protéine tau. Or, ces agrégats insolubles contiennent en réalité des milliers d'autres protéines, a expliqué Anderton, et leur rôle dans la maladie d'Alzheimer était inconnu. De plus, son laboratoire et d'autres chercheurs ont observé que les protéines insolubles s'accumulent également au cours du processus normal de vieillissement, sans maladie. Ces protéines insolubles provenant d'animaux âgés, mélangées à la protéine bêta-amyloïde dans un tube à essai, accélèrent l'agrégation de l'amyloïde.

L'équipe s'est interrogée sur le lien entre l'accumulation d'agrégats liés à la maladie d'Alzheimer et le vieillissement sans cette maladie. En se concentrant sur la protéine bêta-amyloïde, elle a utilisé une souche du ver microscopique Caenorhabditis elegans, utilisé depuis longtemps dans la recherche sur le vieillissement, génétiquement modifiée pour produire une protéine amyloïde humaine.

Anderton a déclaré que l'équipe soupçonnait que la bêta-amyloïde pouvait provoquer un certain degré d'insolubilité dans d'autres protéines. « Nous avons constaté que la bêta-amyloïde provoque une insolubilité massive, même chez les très jeunes animaux », a-t-il ajouté. Ils ont découvert qu'un sous-ensemble de protéines semble très vulnérable à l'insolubilité, soit en raison de l'ajout de bêta-amyloïde, soit au cours du processus normal de vieillissement. Ils ont appelé ce sous-ensemble vulnérable le « protéome insoluble central ».

L'équipe a également démontré que le cœur du protéome insoluble est rempli de protéines qui ont déjà été liées à une variété de maladies neurodégénératives au-delà de la maladie d'Alzheimer, notamment la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et les maladies à prions.

« Notre étude montre que l'amyloïde pourrait jouer un rôle moteur dans cette agrégation normale liée à l'âge », a déclaré Anderton. « Nous disposons désormais de preuves claires, et je crois que c'est la première fois, que l'amyloïde et le vieillissement affectent les mêmes protéines de manière similaire. Il s'agit probablement d'un cercle vicieux où le vieillissement provoque l'insolubilité, et la bêta-amyloïde provoque également l'insolubilité, et les deux se renforcent mutuellement. »

La protéine amyloïde est hautement toxique pour les vers, et l'équipe souhaitait trouver un moyen d'inverser cette toxicité. « Comme des centaines de protéines mitochondriales deviennent insolubles avec le vieillissement et après l'expression de la bêta-amyloïde, nous avons pensé qu'en améliorant la qualité des protéines mitochondriales grâce à un composé, nous pourrions peut-être inverser certains des effets négatifs de la bêta-amyloïde », a expliqué Anderton. C'est exactement ce qu'ils ont découvert en utilisant l'urolithine A, un métabolite naturel produit dans l'intestin par la consommation de framboises, de noix et de grenades, connu pour améliorer la fonction mitochondriale: il a considérablement retardé les effets toxiques de la bêta-amyloïde.

« Nos données ont clairement démontré l'importance des mitochondries », a déclaré Anderton. Les auteurs ont notamment souligné que la santé mitochondriale est essentielle à la santé globale. « Les mitochondries sont étroitement liées au vieillissement. Elles sont étroitement liées à la protéine bêta-amyloïde », a-t-il ajouté. « Je pense que notre étude est l'une des rares à montrer que l'insolubilité et l'agrégation de ces protéines pourraient être un lien entre les deux processus. »

« Les mitochondries étant si importantes pour tout cela, une façon de briser le cycle du déclin est de remplacer les mitochondries endommagées par de nouvelles mitochondries », a expliqué Lithgow. « Et comment y parvenir? Faire de l’exercice et avoir une alimentation saine. »