Des chercheurs ont découvert une nouvelle voie pour la mort des cellules cancéreuses par chimiothérapie

La chimiothérapie détruit les cellules cancéreuses. Mais le mode de mort de ces cellules semble différent de ce que l'on pensait jusqu'alors. Des chercheurs de l'Institut néerlandais du cancer, dirigés par Tijn Brummelkamp, ont découvert un mode de mort totalement nouveau pour les cellules cancéreuses: le gène Schlafen11.

« Il s'agit d'une découverte très inattendue. Les patients atteints de cancer sont traités par chimiothérapie depuis près d'un siècle, mais cette voie de mort cellulaire n'avait jamais été observée auparavant. Il est nécessaire de mieux comprendre où et quand cela se produit chez les patients. Cette découverte pourrait avoir des implications pour le traitement des patients atteints de cancer. » Ils ont publié leurs résultats dans la revue Science.

De nombreux traitements contre le cancer endommagent l'ADN des cellules. Après des dommages irréversibles trop importants, les cellules peuvent s'autodétruire. Les cours de biologie nous apprennent qu'une protéine appelée p53 contrôle ce processus. La p53 assure la réparation de l'ADN endommagé, mais déclenche le suicide cellulaire lorsque les dommages deviennent trop importants. Cela empêche les cellules de se diviser de manière incontrôlable et de former un cancer.

Surprise: question sans réponse

Cela semble être un système infaillible, mais la réalité est plus complexe. « Dans plus de la moitié des tumeurs, p53 ne fonctionne plus », explique Brummelkamp. « L'acteur principal, p53, ne joue aucun rôle. Alors pourquoi les cellules cancéreuses dépourvues de p53 meurent-elles malgré l'endommagement de leur ADN par chimiothérapie ou radiothérapie? À ma grande surprise, cette question restait sans réponse. »

Son groupe de recherche a ensuite découvert, avec celui de sa collègue Revuena Agami, un mécanisme jusqu'alors inconnu de mort cellulaire après une lésion de l'ADN. En laboratoire, ils ont injecté une chimiothérapie dans des cellules dont ils avaient soigneusement modifié l'ADN. Brummelkamp explique: « Nous cherchions une modification génétique permettant aux cellules de survivre à la chimiothérapie. Notre groupe possède une vaste expérience en matière de désactivation sélective des gènes, que nous pourrions pleinement exploiter ici. »

Un nouvel acteur majeur de la mort cellulaire. En désactivant des gènes, l'équipe de recherche a découvert une nouvelle voie de mort cellulaire, menée par le gène Schlafen11 (SLFN11). Nicolas Boon, chercheur principal, a déclaré: « Lorsque l'ADN est endommagé, le SLFN11 désactive les usines à protéines des cellules: les ribosomes. Cela exerce un stress énorme sur ces cellules, entraînant leur mort. La nouvelle voie que nous avons découverte contourne entièrement p53. »

Le gène SLFN11 n'est pas nouveau dans la recherche sur le cancer. Il est souvent inactif dans les tumeurs des patients qui ne répondent pas à la chimiothérapie, explique Brummelkamp. « Nous pouvons désormais expliquer ce lien. Lorsque les cellules sont dépourvues de SLFN11, elles ne meurent pas de cette façon en réponse aux dommages à l'ADN. Les cellules survivent et le cancer persiste. »

Impact sur le traitement du cancer

« Cette découverte ouvre de nombreuses nouvelles questions de recherche, ce qui est typique de la recherche fondamentale », déclare Brummelkamp.

Nous avons démontré notre découverte sur des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire, mais de nombreuses questions importantes demeurent: où et quand cette voie se produit-elle chez les patients? Quel est son impact sur l’immunothérapie ou la chimiothérapie? A-t-elle une incidence sur les effets secondaires des traitements anticancéreux? Si cette forme de mort cellulaire s’avère également significative chez les patients, cette découverte aura des implications pour le traitement du cancer. Ce sont des questions importantes à approfondir.

Désactiver les gènes, un par un. Les humains possèdent des milliers de gènes, dont beaucoup ont des fonctions qui nous restent obscures. Pour déterminer le rôle de nos gènes, le chercheur Brummelkamp a développé une méthode utilisant des cellules haploïdes. Ces cellules ne contiennent qu'une seule copie de chaque gène, contrairement aux cellules normales de notre corps, qui en contiennent deux. La manipulation de deux copies peut être difficile dans les expériences génétiques, car les changements (mutations) ne se produisent souvent que dans l'une d'entre elles. Il est donc difficile d'observer les effets de ces mutations.

Avec d'autres chercheurs, Brummelkamp a passé des années à découvrir des processus essentiels aux maladies grâce à cette méthode polyvalente. Par exemple, son groupe a récemment découvert que les cellules peuvent produire des lipides d'une manière différente de ce que l'on connaissait jusqu'alors.

Ils ont découvert comment certains virus, dont le virus mortel Ebola, parviennent à pénétrer dans les cellules humaines. Ils ont étudié la résistance des cellules cancéreuses à certaines thérapies et identifié des protéines qui freinent le système immunitaire, ce qui a des implications pour l'immunothérapie du cancer.

Ces dernières années, son équipe a découvert deux enzymes restées inconnues pendant quatre décennies et qui se sont révélées vitales pour la fonction musculaire et le développement du cerveau.