Activation de l'immunité innée : une partie importante du mécanisme identifié

Les chercheurs du LMU ont déchiffré l'interaction complexe de diverses enzymes autour du récepteur immunitaire inné Toll-like récepteur 7 (TLR7), qui joue un rôle important dans la protection de notre corps contre les virus.

Le récepteur Toll-like 7 (TLR7), situé sur les cellules dendritiques de notre système immunitaire, joue un rôle essentiel dans notre défense naturelle contre les virus. TLR7 reconnaît les ARN viraux simple brin et autres ARN étrangers et active la libération de médiateurs inflammatoires. Le dysfonctionnement de ce récepteur joue également un rôle clé dans les maladies auto-immunes, ce qui rend la compréhension et, idéalement, la modulation du mécanisme d'activation de TLR7 encore plus importantes.

Les chercheurs dirigés par le professeur Veit Hornung et Marlin Berouti du Centre de génétique de Munich et du Département de biochimie du LMU ont pu se pencher sur le mécanisme d'activation complexe. Des études antérieures savaient que les molécules d'ARN complexes devaient être coupées pour que le récepteur les reconnaisse.

En utilisant une gamme de technologies allant de la biologie cellulaire à la cryomicroscopie électronique, les chercheurs du LMU ont découvert comment l'ARN étranger simple brin est traité pour détecter TLR7. Leurs travaux ont été publiés dans le magazine Immunity.

De nombreuses enzymes sont impliquées dans la reconnaissance des ARN étrangers

Au cours de l'évolution, le système immunitaire s'est spécialisé dans la reconnaissance des agents pathogènes grâce à leur matériel génétique. Par exemple, le récepteur immunitaire inné TLR7 est stimulé par l’ARN viral. Nous pouvons considérer les ARN viraux comme de longs brins de molécules trop gros pour être reconnus comme ligands du TLR7. C'est là que les nucléases viennent à la rescousse : des outils de coupe moléculaire qui coupent le « brin d'ARN » en petits morceaux.

Les endonucléases coupent les molécules d'ARN au milieu comme des ciseaux, tandis que les exonucléases coupent le brin d'un bout à l'autre. Ce processus génère différents morceaux d’ARN qui peuvent désormais se lier à deux poches différentes du récepteur TLR7. Ce n'est que lorsque les deux poches de liaison au récepteur sont occupées par ces morceaux d'ARN qu'une cascade de signalisation est déclenchée, qui active la cellule et provoque un état d'alarme.

Image graphique. Source : Immunité (2024). DOI : 10.1016/j.immuni.2024.04.010

Les chercheurs ont découvert que la reconnaissance de l'ARN TLR7 nécessite l'activité de l'endonucléase RNase T2, agissant en conjonction avec les exonucléases PLD3 et PLD4 (phospholipase D3 et D4). "Bien que l'on sache que ces enzymes peuvent dégrader l'ARN", explique Hornung, "nous avons maintenant démontré qu'elles interagissent et activent ainsi TLR7."

Équilibrer le système immunitaire

Les chercheurs ont également découvert que les exonucléases PLD jouent un double rôle dans les cellules immunitaires. Dans le cas du TLR7, ils ont un effet pro-inflammatoire, tandis que dans le cas d'un autre récepteur TLR, le TLR9, ils ont un effet anti-inflammatoire. "Ce double rôle des exonucléases PLD suggère un équilibre finement coordonné pour contrôler les réponses immunitaires appropriées", explique Berouti.

"La stimulation et l'inhibition simultanées de l'inflammation par ces enzymes peuvent constituer un mécanisme de protection important pour prévenir un dysfonctionnement du système." Le rôle que d'autres enzymes peuvent jouer dans cette voie de signalisation et la question de savoir si les molécules impliquées conviennent comme cibles thérapeutiques feront l'objet de recherches plus approfondies.