Activation de l'immunité innée: un élément important du mécanisme identifié

Des chercheurs de la LMU ont déchiffré l'interaction complexe de diverses enzymes autour du récepteur immunitaire inné Toll-like receptor 7 (TLR7), qui joue un rôle important dans la protection de notre corps contre les virus.

Le récepteur Toll-like 7 (TLR7), situé sur les cellules dendritiques de notre système immunitaire, joue un rôle essentiel dans nos défenses naturelles contre les virus. TLR7 reconnaît l'ARN viral simple brin et autres ARN étrangers et active la libération de médiateurs inflammatoires. Les dysfonctionnements de ce récepteur jouent également un rôle clé dans les maladies auto-immunes, ce qui rend la compréhension et, idéalement, la modulation du mécanisme d'activation de TLR7 d'autant plus importantes.

Les chercheurs, dirigés par le professeur Veit Hornung et Marlene Berouti du Centre de génétique de Munich et du département de biochimie de la LMU, ont pu approfondir le mécanisme complexe d'activation. Des études antérieures savaient que les molécules d'ARN complexes doivent être coupées pour que le récepteur puisse les reconnaître.

Grâce à diverses technologies allant de la biologie cellulaire à la cryomicroscopie électronique, des chercheurs de la LMU ont découvert comment l'ARN étranger simple brin est traité pour détecter le TLR7. Leurs travaux ont été publiés dans la revue Immunity.

De nombreuses enzymes sont impliquées dans la reconnaissance de l'ARN étranger

Au cours de l'évolution, le système immunitaire s'est spécialisé dans la reconnaissance des agents pathogènes grâce à leur matériel génétique. Par exemple, le récepteur immunitaire inné TLR7 est stimulé par l'ARN viral. On peut considérer l'ARN viral comme de longs brins de molécules trop gros pour être reconnus comme ligands du TLR7. C'est là qu'interviennent les nucléases: des outils de coupe moléculaire qui découpent le « brin d'ARN » en petits fragments.

Les endonucléases sectionnent les molécules d'ARN en deux, comme des ciseaux, tandis que les exonucléases clivent le brin d'un bout à l'autre. Ce processus génère différents fragments d'ARN qui peuvent alors se lier à deux poches distinctes du récepteur TLR7. Ce n'est que lorsque les deux poches de liaison du récepteur sont occupées par ces fragments d'ARN qu'une cascade de signalisation se déclenche, activant la cellule et déclenchant un état d'alarme.

Image graphique. Source: Immunité (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

Les chercheurs ont découvert que la reconnaissance de l'ARN par TLR7 nécessite l'activité de l'endonucléase RNase T2, agissant en conjonction avec les exonucléases PLD3 et PLD4 (phospholipases D3 et D4). « Alors que l'on savait que ces enzymes pouvaient dégrader l'ARN », explique Hornung, « nous avons maintenant démontré qu'elles interagissent avec TLR7 et l'activent ainsi. »

Équilibrer le système immunitaire

Les chercheurs ont également découvert que les exonucléases PLD jouent un double rôle dans les cellules immunitaires. Dans le cas du récepteur TLR7, elles ont un effet pro-inflammatoire, tandis que dans le cas d'un autre récepteur TLR, le TLR9, elles ont un effet anti-inflammatoire. « Ce double rôle des exonucléases PLD indique un équilibre finement coordonné pour contrôler les réponses immunitaires », explique Berouti.

La stimulation et l'inhibition simultanées de l'inflammation par ces enzymes pourraient constituer un important mécanisme de protection pour prévenir les dysfonctionnements du système. Le rôle que d'autres enzymes pourraient jouer dans cette voie de signalisation et la pertinence des molécules impliquées comme cibles thérapeutiques feront l'objet de recherches ultérieures.