L'hyperandrogénie comme cause d'échec de la grossesse

Parmi les troubles hormonaux pouvant entraîner une fausse couche, l'hyperandrogénie occupe une place importante. Il s'agit d'une pathologie causée par des modifications de la sécrétion et du métabolisme des androgènes. Selon de nombreuses études, 46 à 77 % des troubles du cycle menstruel, 60 à 74 % des infertilités endocriniennes et 21 à 32 % des fausses couches sont dus, dans une certaine mesure, à l'hyperandrogénie. L'une des conséquences graves de l'hyperandrogénie est l'infertilité endocrinienne. Les fausses couches se caractérisent par des formes d'hyperandrogénie effacées, « non classiques » et « d'apparition tardive », qui sont les plus difficiles à identifier pour identifier la source de l'excès d'androgènes, à en évaluer la pathogénèse, à établir un diagnostic et à établir une prise en charge.

L'hyperandrogénie d'origine surrénalienne( ses formes « effacées ») est, selon nos données, le principal facteur de fausse couche chez 30 % des femmes atteintes d'hyperandrogénie. Le cortex surrénalien est composé de trois zones: la zone glomérulée, qui produit de l'aldostérone; la zone fasciculée, qui produit du cortisol; et la zone réticulée, qui produit davantage d'androgènes et moins de cortisol. Au cours du métabolisme, le défaut des systèmes enzymatiques provoque plusieurs perturbations des voies de biosynthèse hormonale, ce qui conduit à l'accumulation de précurseurs au-dessus du site du défaut. Transmises héréditairement selon un mode autosomique récessif, ces anomalies affectent diverses enzymes et entraînent leur déficit plus ou moins grave, ce qui explique la gravité variable des manifestations cliniques.

Les principaux androgènes produits par les glandes surrénales sont la DHEA, la DHEA-S et l'androstènedione. Ce sont des androgènes faibles, mais dans les tissus, notamment dans les graisses, ils sont convertis en androgènes plus actifs: testostérone et dihydrotestostérone, etc.

Si le rôle de l'ACTH dans la synthèse du cortisol et des minéralocorticoïdes est clairement prouvé, alors pour la synthèse des androgènes, d'autres facteurs stimulants en plus de l'ACTH sont nécessaires.

L'administration de dexaméthasone, qui supprime complètement la production de cortisol, ne parvient pas à réduire les taux d'androgènes en dessous de 20 %. Néanmoins, la sécrétion d'androgènes est supprimée par la dexaméthasone plus rapidement que par le cortisol et rétablie plus rapidement, même si leur taux n'est pas complètement réduit. Il a été constaté que la prolactine participe à la synthèse des androgènes, mais pas celle du cortisol ni de l'androstènedione.

Le facteur de croissance analogue à l'insuline semble stimuler leurs concentrations plasmatiques. Les hormones stéroïdes circulantes sont présentes dans le plasma liées à des protéines: la globuline liant la corticostérone (CBG ou transcortine), la globuline liant la testostérone (TeBg) et l'albumine. Les hormones libres sont présentes en faibles quantités.

Les formes latentes non classiques du syndrome adrénogénital commencent à se manifester à l'âge adulte et ressemblent au syndrome des ovaires polykystiques, mais ces conditions doivent être différenciées, car les tactiques de prise en charge sont différentes.

Les androgènes sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites, regroupés en 17-cétostéroïdes. Le taux de ces métabolites permet d'évaluer le degré d'hyperandrogénie, mais pas leur origine.

La source surrénalienne d'androgènes est indiquée par des taux sanguins élevés de 17a-hydroxyprogestérone et de sulfate de déhydroépiandrostérone. Le diagnostic de ce trouble, qui survient sous une forme latente, nécessite des tests fonctionnels. Si le taux de 17a-hydroxyprogestérone est supérieur à 500 ng/dl, aucun autre test n'est effectué, le diagnostic est clair.

Si le taux de 17-ONP est supérieur à 200 ng/dl, mais inférieur à 500 ng/dl, un dosage d'ACTH est réalisé (0,25 ml d'ACTH (Synacthen-Dépôt) par voie intraveineuse, suivi d'un contrôle une heure plus tard). Si le taux de 17-a-hydroxyprogestérone augmente de plus de 1 000 ng/dl, et selon certaines données de 236 à 392 %, le diagnostic de syndrome adrénogénital non classique peut être posé.

Le syndrome adrénogénital est une maladie autosomique récessive transmise par les gènes codant pour la 21-hydroxylase, situés sur le bras court du chromosome 6, dans la zone HLA (complexe majeur d'histocompatibilité). Actuellement, le gène codant pour la 21-hydroxylase est désigné par le terme CYP21 et son homogène est le pseudogène CYP21P.

La relation étroite entre les gènes de la 21-hydroxylase et le système HLA (B14.B35) nous permet d'identifier d'éventuels porteurs de gènes actifs pour cette pathologie dans les familles à risque.

Il est suggéré que le locus des variantes alléliques du déficit en 21-hydroxylase détermine différents degrés de déficit, ce qui conduit à des formes phénotypiquement différentes (classiques, latentes ou latentes) de cette maladie.

Lorsque la 11 bêta-hydroxylase est altérée, enzyme responsable de la conversion du 11-désoxycortisol en cortisol et de la désoxycorticostérone en corticostérone, la production de cortisol diminue et le taux d'ACTH augmente en compensation, et la production de désoxycortisol et de désoxycorticostérone, de DHEA et d'androstènedione augmente.

La maladie peut se manifester en âge de procréer, ses manifestations étant atténuées et se caractérise par un hirsutisme et des troubles menstruels. Dans sa forme classique, la maladie se caractérise par un début très précoce, parfois dès la naissance (syndrome adrénogénital avec perte de sel), une virilisation prononcée, une hypertension et s'accompagne souvent de myopathie et de rétinopathie. Le gène de la 11-hydroxylase est situé sur le bras long du chromosome 8 et aucun lien avec le système HLA n'a été identifié.

Tous les patients présentaient des taux plasmatiques élevés d’androgènes et de désoxycortisol, en particulier après stimulation par l’ACTH.

Le déficit en 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase est assez rare, mais cette enzyme intervient dans le métabolisme des glandes surrénales et des ovaires et est responsable de la synthèse de progestérone à partir de la prégnénolone. En cas de déficit de cette enzyme, la production de cortisol est perturbée et l'excès de prégnénolone est transformé en déhydroépiandrostérone.

En cas de défaut partiel de ce système, les femmes adultes peuvent présenter un léger hirsutisme (la DHEA et la DHEA-S sont des androgènes faibles), mais il existe des troubles du cycle menstruel rappelant ceux du syndrome des ovaires polykystiques.

Cette forme de syndrome adrénogénital s'observe principalement en cas de tumeur de la glande surrénale. Le plus souvent, la tumeur affecte une glande surrénale, ce qui maintient l'équilibre entre la production de cortisol et d'ACTH.

En cas d'hyperplasie de la zone réticulaire du cortex surrénalien ou de formation d'une tumeur dans celle-ci, entraînant une atrophie d'autres couches de la glande surrénale, le syndrome adrénogénital peut être associé à la maladie d'Addison (insuffisance primaire du cortex surrénalien). L'hyperplasie des zones réticulaire et fasciculaire peut entraîner un syndrome adrénogénital et un syndrome de Cushing.

Cependant, ces maladies graves ne sont pas typiques d’une fausse couche.

Le mécanisme d'interruption de grossesse dans les formes latentes du syndrome adrénogénital est dû à une perturbation du métabolisme hormonal, à l'anovulation et à une deuxième phase incomplète du cycle menstruel, manifestations cliniques de la forme latente du syndrome adrénogénital. Dans la forme classique de la maladie, on observe une aménorrhée et une infertilité.

Français Chez les patientes présentant des fausses couches à répétition avec hyperandrogénie surrénalienne, des taux élevés de 17-OP, 17KS et DHEA ont été observés, indiquant une altération de la stéroïdogénèse similaire à un syndrome adrénogénital tardif avec déficit en 21-hydroxylase. Après le test à la dexaméthasone, une diminution significative (de 80,9 %, 92 %, 75,8 % et 90 %, respectivement) des taux de 17KS, DHEA, 17-OP et de cortisol a été révélée. Une augmentation insuffisante (de 236 à 392 %) de la concentration de cortisol, DHEA et 17-OP après le test à l'ACTH chez les femmes présentant des signes légers d'hyperandrogénie et des taux hormonaux basaux légèrement altérés a révélé des formes cachées d'hyperandrogénie surrénalienne. 90,5 % des patientes de ce groupe avaient un cycle menstruel régulier à deux phases, un hirsutisme léger (nombre d'hirsutisme 9,4±0,6), c'est-à-dire que les manifestations cliniques de l'hyperandrogénie étaient faiblement exprimées. 76,2 % des patientes avaient des antécédents de fausses couches habituelles et 23,8 % souffraient d'infertilité secondaire.

L'hyperandrogénie d'origine ovarienne - syndrome des ovaires polykystiques - n'a été détectée que chez 12,1 % des femmes qui se sont adressées au service des fausses couches en raison d'antécédents d'interruption de grossesse après un traitement réussi contre l'infertilité.

En raison du déroulement compliqué de la grossesse chez cette catégorie de patientes, nous avons décidé de nous concentrer sur cette forme d'hyperandrogénie, bien que ses caractéristiques soient l'infertilité, des menstruations irrégulières pouvant aller jusqu'à l'aménorrhée et l'hirsutisme. La principale source d'hyperproduction d'androgènes chez ce groupe de patientes est les ovaires. La dysrégulation du cytochrome p450c17, une enzyme productrice d'androgènes dans les ovaires et les glandes surrénales, semble être le mécanisme pathogénique central du développement du syndrome des ovaires polykystiques.

Les causes du syndrome des ovaires polykystiques restent obscures. On pense que cette maladie débute par l'adrénarche. Pendant l'adrénarche, la zone réticulaire du cortex surrénalien est stimulée (de manière comparable à celle observée lors d'un stress), ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion d'androgènes par les glandes surrénales et, par conséquent, une augmentation de la production d'œstrogènes en périphérie (tissu adipeux, peau). L'augmentation des taux d'œstrogènes perturbe le rapport LH/FSH, ce qui stimule la production d'androgènes par les ovaires. La base androgénique de ce syndrome se déplace des glandes surrénales vers les ovaires. Une altération de la sécrétion d'androgènes par le cortex surrénalien est observée chez 50 % des patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques, et cette forme combinée d'hyperandrogénie est le plus souvent observée dans notre clinique lors de l'examen des femmes ayant subi une fausse couche et souffrant d'hyperandrogénie.

Il existe des preuves de l’hérédité du syndrome des ovaires polykystiques en tant que pathologie liée à l’X.

Ce syndrome n'est pas associé à des troubles du système hypothalamo-hypophyso-ovarien. Suite à l'aromatisation de la production excessive d'androgènes dans les tissus périphériques, le taux d'œstrogènes, principalement d'œstrone, augmente et le rapport EVE est perturbé. Selon le mécanisme de rétroaction, le taux de FSH est inhibé et, par conséquent, celui de LH augmente, ce qui entraîne une stimulation supplémentaire des androgènes. En présence de taux élevés d'androgènes, l'atrésie folliculaire débute très tôt. L'atrésie folliculaire entraîne une diminution de la FSH et une augmentation de la LH. Parallèlement, on observe une augmentation de la sécrétion pulsée de GnRH, causée par une diminution de la production de progestérone et la dissociation des effets inhibiteurs opioïdes-dopaminergiques. Le taux élevé d'œstrogènes, non soumis à des variations cycliques, provoque un état auto-entretenu d'anovulation chronique.

Environ la moitié des patientes atteintes d'hyperandrogénie ovarienne sont obèses. Ces patientes présentent souvent une hyperinsulinémie et une résistance à l'insuline, mais cela est plus probablement dû à l'obésité qu'à l'hyperandrogénie. L'insuline altère la stéroïdogenèse, indépendamment de la sécrétion de gonadotrophines dans le syndrome des ovaires polykystiques. L'insuline et le facteur de croissance analogue à l'insuline de type I sont présents dans les cellules stromales ovariennes, et un défaut spécifique (diminution de l'autophosphorylation) de liaison aux récepteurs de l'insuline est observé chez 50 % des patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. De ce fait, les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques développent souvent un diabète, et la tolérance au glucose doit être surveillée pendant la grossesse. La normalisation du métabolisme des glucides peut être obtenue par une perte de poids, ce qui réduit également les taux d'androgènes.

Le diagnostic du syndrome des ovaires polykystiques repose sur des données cliniques, hormonales et échographiques. Selon les données de recherche, les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques présentent des manifestations d'androgénisation plus prononcées: nombre de poils (15,2 ± 0,6); indice de masse corporelle (IMC) élevé (26,3 ± 0,8). Toutes les patientes présentaient une oligoménorrhée, une anovulation et une diminution significative de la fonction génitale (antécédents d'infertilité primaire et, après une interruption de grossesse, dans 64,7 % des cas, d'infertilité secondaire).

L'examen hormonal a révélé une concentration élevée de LH et de T, ainsi qu'une augmentation du taux de FSH chez toutes les patientes. L'échographie a révélé une hypertrophie des ovaires chez 78,6 % des patientes, avec un tableau caractéristique: augmentation du volume ovarien, hyperplasie stromale, plus de 10 follicules atrétiques, de 5 à 10 mm, situés en périphérie sous une capsule épaissie.

Hyperandrogénie mixte: ce groupe de patientes est le plus hétérogène en termes de contenu hormonal (ainsi que de paramètres cliniques). Parmi les femmes atteintes d’hyperandrogénie, ce groupe était le plus nombreux et représentait 57,9 %. Ce groupe se caractérise par une augmentation significative du taux de DHEA (p < 0,001) et une hyperprolactinémie modérée (p < 0,001). Comparativement aux paramètres hormonaux observés chez les femmes atteintes d’hyperandrogénie surrénalienne, les patientes atteintes de la forme mixte n’ont pas présenté d’augmentation significative du taux de 17-OP, et le taux d’excrétion de 17KS n’a augmenté que chez 51,3 % des femmes. Une caractéristique distinctive en termes de contenu hormonal des patientes atteintes d’hyperandrogénie ovarienne était une augmentation modérée du taux de LH avec des valeurs normales de FSH; chez un tiers des patientes, le taux de FSH était réduit.

Le tableau clinique des patientes présentant une forme mixte d'hyperandrogénie comprenait des symptômes caractéristiques des patientes atteintes d'hyperandrogénie surrénalienne et ovarienne. Chez 49,9 % des femmes, le cycle menstruel était perturbé (oligoménorrhée, aménorrhée), une anovulation et une infertilité ont été observées. D'après les données échographiques, 46,1 % des patientes de ce groupe présentaient une hypertrophie des ovaires et 69,2 % présentaient des modifications microkystiques caractéristiques du syndrome des ovaires polykystiques.

Le nombre de poils (18,3 ± 1,0) et l'IMC (26,5 ± 0,7) des patientes présentant un taux élevé de 17KS étaient significativement plus élevés que ceux des femmes de ce groupe présentant un taux normal de 17KS. La plupart des patientes (96 %) présentaient des modifications de l'EEG, et 60,6 % présentaient des modifications des craniogrammes. Un patient sur deux présentait des situations stressantes, des blessures et un indice infectieux élevé.

Utilisation du test à la dexaméthasone et à la gonadotrophine chorionique humainenous a permis d'identifier une source mixte de teneur excessive en androgènes: une tendance à l'augmentation du taux de 17KS, une augmentation fiable de la teneur en testostérone et en 17-hydroxyprogestérone après stimulation par hCG lors de la prise de dexaméthasone.

Les données de l'étude médico-génétique menée auprès de femmes atteintes d'hyperandrogénie ont montré que 14,3 % des femmes atteintes d'hyperandrogénie surrénalienne ou mixte présentaient des formes familiales de troubles de la reproduction et d'hirsutisme. Chez les proches des patientes atteintes de ces formes d'hyperandrogénie, comparées aux données de la population générale, l'incidence d'infertilité était quatre fois plus élevée, les fausses couches dix fois plus élevées, les troubles du cycle menstruel onze fois plus élevés et l'hirsutisme quatorze fois plus élevé. Chez les patientes atteintes de la forme ovarienne d'hyperandrogénie, la nature génétique de la maladie était moins prononcée. Parallèlement, 50 % des patientes présentaient des antécédents familiaux d'hirsutisme, de troubles du cycle menstruel, d'avortements spontanés et de malformations congénitales.

Une série d'études cliniques et hormonales menées auprès de patientes présentant diverses formes d'hyperandrogénie et ayant fait une fausse couche ont montré que ces formes sont essentiellement la manifestation du polymorphisme clinique d'une pathologie unique, dépendant de la durée et de la profondeur du processus pathologique, et ayant une cause fondamentale unique: une perturbation des relations hypothalamo-hypophyso-surrénales-ovariennes à différents stades de développement de l'organisme féminin. Un rôle important dans la genèse de ces troubles appartient aux facteurs environnementaux (maladies diverses, infections, traumatismes, stress psycho-émotionnel, etc.), qui sont un facteur déclenchant du processus pathologique chez les patientes présentant un patrimoine génétique aggravé. Selon les données obtenues, les patients atteints d'hyperandrogénie surrénalienne peuvent être classés au stade initial de la maladie. Ceci est démontré par les caractéristiques de l'état clinique et hormonal, avec des symptômes d'androgénisation peu prononcés et une fréquence élevée de patients en réadaptation. À mesure que les troubles du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien s'aggravent, les ovaires sont impliqués dans le processus pathologique, avec l'apparition de troubles structurels et fonctionnels, ce qui conduit à la formation de formes mixtes de pathologie plus graves, qui présentent des difficultés importantes de diagnostic et de traitement, et des difficultés extrêmement importantes dans la gestion de la grossesse dans ce groupe de patientes.

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