Une étude identifie des voies biologiques liées provoquant une inflammation cutanée dans le psoriasis

De nouvelles recherches ont identifié une voie biologique (un ensemble de réactions liées dans le corps) qui conduit à l'inflammation observée dans la maladie de peau psoriasis. Les auteurs de l'étude affirment que ces résultats pourraient conduire à de meilleurs traitements pour toutes les maladies inflammatoires de la peau, y compris la atopique et la dermatite allergique., ainsi qu'un type de furoncle appelé hidradénite pustuleuse.

L'inflammation est la réponse naturelle du corps à l'irritation et à l'infection, mais lorsqu'elle n'est pas contrôlée, elle peut entraîner l'apparition de lésions rougeâtres, squameuses et prurigineuses caractéristiques de ces affections cutanées.

Des chercheurs de premier plan de NYU Langone Health ont découvert que la voie de l'interleukine-17 (IL-17), dont l'activité est bloquée par les médicaments anti-inflammatoires existants, active une protéine appelée facteur 1-alpha inductible par l'hypoxie (HIF-1- alpha) dans le psoriasis. Les chercheurs affirment que l'IL-17 est connue depuis longtemps pour être active dans l'inflammation, mais le rôle du HIF-1alpha n'était pas clair jusqu'à présent.

L'équipe a également découvert que HIF-1 alpha permet aux cellules cutanées enflammées de décomposer plus activement le sucre pour produire de l'énergie, soutenant ainsi leur métabolisme et conduisant à la production d'un sous-produit appelé lactate. Lorsque les cellules T inflammatoires consomment du lactate, cela déclenche la production d'IL-17, augmentant ainsi l'inflammation.

Les résultats ont montré que dans les échantillons de tissus cutanés provenant de personnes atteintes de psoriasis, les mesures de l'activité des gènes autour de l'IL-17 et du HIF-1-alpha étaient similaires, ce qui suggère que ces facteurs sont liés. Des expériences sur des souris chez lesquelles le psoriasis a été induit ont montré qu'un traitement ultérieur avec un médicament expérimental bloquant l'action du HIF-1-alpha, appelé BAY-87-2243, résolvait les lésions cutanées inflammatoires.

De plus, des échantillons de peau de 10 patients traités avec succès avec l'étanercept, un médicament anti-inflammatoire, ont montré une diminution de l'activité de l'IL-17 et du HIF-1alpha, indiquant que le blocage de l'IL-17 bloque également le HIF-1alpha. Alpha.

"Nos résultats indiquent que l'activation de HIF-1alpha est un facteur clé du dysfonctionnement métabolique observé dans le psoriasis et que son action est déclenchée par l'IL-17, une autre molécule clé de signalisation inflammatoire", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Shruti Naik, Ph.D., professeur agrégé, faculté de médecine NYU Grossman, départements de pathologie et de médecine, et département de dermatologie Ronald O. Perelman.

Des expériences supplémentaires ont été menées sur des échantillons de peau de cinq patients atteints de psoriasis dont la peau saine et enflammée ont été traitées séparément avec soit du BAY-87-2243, soit une combinaison existante de médicaments topiques (calcipotriène et dipropionate de bétaméthasone).

Les chercheurs ont ensuite comparé les différences dans l'activité des gènes inflammatoires comme mesure d'impact et ont découvert que l'inhibiteur HIF-1-alpha avait un impact plus important que les médicaments topiques existants. Plus précisément, les échantillons de peau ayant répondu au traitement par HIF-1alpha contenaient 2 698 gènes différentiellement exprimés, tandis que les échantillons traités avec le traitement standard contenaient 147 gènes différentiellement exprimés.

L'analyse génétique d'échantillons de peau provenant de 24 autres patients atteints de psoriasis traités avec le sécukinumab, un médicament bloquant l'IL-17A, a montré seulement une diminution, et non une augmentation, de l'activité des gènes liés à HIF-1 alpha par rapport à l'activité de HIF-1. Gènes -alpha chez neuf patients sains sans psoriasis. Les chercheurs pensent que cela indique que le blocage de l'action du HIF-1-alpha dépend du blocage de l'IL-17.

Des expériences supplémentaires sur des souris ont montré que le blocage de l'absorption du sucre (glucose) dans la peau ralentissait la croissance du psoriasisme en limitant le métabolisme du glucose, ou glycolyse. Le nombre de lymphocytes T inflammatoires et les niveaux d’IL-17 ont diminué. Il a également été constaté que les niveaux de lactate, un sous-produit majeur de la glycolyse, dans les cultures de cellules cutanées psoriasiques diminuaient après une exposition au médicament inhibiteur de la glycolyse, le 2-DG.

Cibler directement la production de lactate chez les souris psoriasiques à l'aide d'une crème pour la peau contenant de la lactate déshydrogénase, qui dégrade le lactate, a également ralenti la progression de la maladie cutanée, avec une diminution du nombre de cellules T gamma delta inflammatoires et une diminution de l'activité de l'IL-17.. Il a été démontré que les lymphocytes T gamma delta absorbent le lactate et l'utilisent pour produire de l'IL-17.

"Nos résultats suggèrent que le blocage de l'action du HIF-1alpha ou de son soutien métabolique glycolytique pourrait être une thérapie efficace pour freiner l'inflammation", a ajouté Naik, qui est également directeur associé du Centre Judith et Stuart Colton pour l'auto-immunité à NYU Langone..

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"Les preuves d'une régulation négative du HIF-1alpha, ou de sa suppression, peuvent également servir de biomarqueur, ou de signe moléculaire, indiquant que d'autres thérapies anti-inflammatoires fonctionnent", a déclaré le Dr Jose W. Sher, co-auteur de l'étude et professeur adjoint de médecine à l'école de médecine. Grossman à NYU.

Scher, qui est également directeur du Psoriatic Arthritis Center et du Judith et Stuart Colton Center for Autoimmunity à NYU Langone, affirme que l'équipe prévoit de développer des médicaments expérimentaux capables de bloquer les effets du HIF-1 alpha et du lactate sur la peau « pour mettre fin le cercle vicieux de l'inflammation induite par l'IL-17 dans les maladies de la peau. Notre étude élargit considérablement les possibilités d'options thérapeutiques. "

Nike souligne que même si de nombreux traitements disponibles contre le psoriasis, notamment les stéroïdes et les médicaments immunosuppresseurs, réduisent l'inflammation et les symptômes, ils ne guérissent pas la maladie. Elle a déclaré que davantage d'expériences sont nécessaires pour clarifier quel médicament expérimental fonctionne le mieux pour inhiber HIF-1alpha avant que les essais cliniques puissent commencer. Naik et les co-auteurs principaux de l'étude, Ipsita Subudhi et Piotr Konieczny, ont déposé une demande de brevet (numéro de demande américaine 63/540 794) pour une thérapie contre les maladies inflammatoires de la peau, basée sur leurs travaux sur l'inhibition de HIF-1alpha.

On estime que plus de 8 millions d'Américains et 125 millions de personnes dans le monde souffrent de psoriasis. Cette condition affecte également les hommes et les femmes.

Les résultats ont été publiés dans le magazine Immunity.