Des chercheurs ont découvert une nouvelle façon pour les cellules cancéreuses de mourir pendant la chimiothérapie

La chimiothérapie détruit les cellules cancéreuses. Mais la façon dont ces cellules meurent semble être différente des connaissances antérieures. Des chercheurs de l'Institut néerlandais du cancer, dirigés par Thein Brummelkamp, ont découvert une toute nouvelle méthode de mort des cellules cancéreuses : due au gène Schlafen11.

"Il s'agit d'une découverte très inattendue. Les patients atteints de cancer sont traités par chimiothérapie depuis près d'un siècle, mais cette voie menant à la mort cellulaire n'a jamais été observée auparavant. Où et quand cela se produit-il chez les patients, doit être étudié plus en détail. Cette découverte pourrait éventuellement avoir des implications pour le traitement des patients atteints de cancer. Ils ont publié leurs résultats dans Science.

De nombreux traitements contre le cancer endommagent l'ADN des cellules. Après trop de dommages irréversibles, les cellules peuvent provoquer leur propre mort. La biologie scolaire nous apprend que la protéine p53 prend le contrôle de ce processus. P53 intervient dans la réparation de l'ADN endommagé, mais déclenche le suicide cellulaire lorsque les dommages deviennent trop graves. Cela empêche la division cellulaire incontrôlée et la formation de cancer.

Surprise : Question sans réponse

Cela semble être un système fiable, mais la réalité est plus complexe. "Dans plus de la moitié des tumeurs, p53 ne fonctionne plus", explique Brummelkamp. "L'acteur principal p53 ne joue aucun rôle ici. Alors pourquoi les cellules cancéreuses sans p53 meurent-elles quand vous endommagez leur ADN par chimiothérapie ou radiothérapie? À ma grande surprise, cela s'est avéré être une question sans réponse."

Son équipe de recherche a ensuite découvert, avec le groupe de son collègue Revuen Agami, une manière jusqu'alors inconnue selon laquelle les cellules meurent après des dommages à l'ADN. En laboratoire, ils ont injecté une chimiothérapie dans des cellules dont ils ont soigneusement modifié l’ADN. Brummelkamp déclare : "Nous recherchions un changement génétique qui permettrait aux cellules de survivre à la chimiothérapie. Notre groupe a beaucoup d'expérience dans la désactivation sélective des gènes, que nous pourrions pleinement appliquer ici."

Un nouvel acteur majeur dans la mort cellulaire En supprimant les gènes, l'équipe de recherche a découvert une nouvelle voie menant à la mort cellulaire, dirigée par le gène Schlafen11 (SLFN11). Le chercheur principal Nicholas Boon a déclaré : "Lorsque l'ADN est endommagé, SLFN11 désactive les usines de protéines des cellules : les ribosomes. Cela provoque un stress énorme dans ces cellules, conduisant à leur mort. La nouvelle voie que nous avons découverte contourne complètement p53."

Le gène SLFN11 n'est pas nouveau dans la recherche sur le cancer. Il est souvent inactif dans les tumeurs provenant de patients qui ne répondent pas à la chimiothérapie, explique Brummelkamp. "Nous pouvons expliquer ce lien maintenant. Lorsque les cellules manquent de SLFN11, elles ne meurent pas de cette manière en réponse aux dommages de l'ADN. Les cellules survivront et le cancer continuera."

Impact sur le traitement du cancer

"Cette découverte ouvre de nombreuses nouvelles questions de recherche, ce qui est généralement le cas en recherche fondamentale", déclare Brummelkamp.

"Nous avons démontré notre découverte dans des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire, mais de nombreuses questions importantes demeurent : où et quand cette voie se produit-elle chez les patients ? Comment cela affecte-t-il l'immunothérapie ou la chimiothérapie ? Cela affecte-t-il les effets secondaires du traitement du cancer ? Si cette forme de mort cellulaire est également significative pour les patients, cette découverte aura des implications pour le traitement du cancer. Ce sont des questions importantes pour des études plus approfondies. »

Désactiver les gènes, un à la fois. Les humains possèdent des milliers de gènes, dont beaucoup ont des fonctions que nous ne comprenons pas. Pour déterminer les rôles de nos gènes, le chercheur Brummelkamp a développé une méthode utilisant des cellules haploïdes. Ces cellules ne contiennent qu’une seule copie de chaque gène, contrairement aux cellules normales de notre corps qui en contiennent deux copies. La manipulation de deux copies peut être difficile dans les expériences génétiques car des changements (mutations) se produisent souvent dans une seule d'entre elles. Cela rend difficile l'observation des effets de ces mutations.

En collaboration avec d'autres chercheurs, Brummelkamp a passé de nombreuses années à découvrir les processus essentiels à la maladie grâce à cette méthode polyvalente. Par exemple, son groupe a récemment découvert que les cellules peuvent produire des lipides d'une manière différente de celle connue auparavant.

Ils ont découvert comment certains virus, dont le virus mortel Ebola, parviennent à pénétrer dans les cellules humaines. Ils ont étudié la résistance des cellules cancéreuses à certaines thérapies et identifié des protéines qui agissent comme des freins au système immunitaire, ce qui a des implications pour l'immunothérapie du cancer.

Ces dernières années, son équipe a découvert deux enzymes restées inconnues pendant quatre décennies et qui s'avèrent vitales pour la fonction musculaire et le développement du cerveau.