Vaccin antitumoral contre la « dégradation » du gène KRAS: premiers résultats encourageants dans le cancer du pancréas et du côlon

Les résultats finaux de l'essai de phase 1 AMPLIFY-201 ont été publiés dans Nature Medicine: le vaccin amphiphile ELI-002 2P, disponible sur étagère et ciblant les mutations KRAS (G12D et G12R) et administré directement aux ganglions lymphatiques via le trafic d'albumine, a induit des réponses lymphocytaires T puissantes et durables chez des patients atteints de cancer du pancréas et colorectal présentant une maladie résiduelle minimale après traitement local. La force de la réponse immunitaire était corrélée aux résultats cliniques: chez les patients présentant une réponse T « élevée », la survie médiane sans rechute radiologique et la survie globale n'étaient pas atteintes, tandis que chez les patients présentant une réponse « faible », elles étaient respectivement de 3,02 mois et de 15,98 mois. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Arrière-plan

• Un besoin important non satisfait. Après un traitement « radical », le cancer du pancréas (PDAC) récidive très fréquemment: dans certaines séries, environ 60 à 80 % des patients présentent une rechute au cours des 1 à 2 premières années. Dans de nombreux cas, la rechute peut être détectée par ADNct-MRD plus tôt que par imagerie; un statut ADNct positif prédit systématiquement une rechute rapide et une survie plus courte.
• Pourquoi KRAS? Les mutations du gène KRAS sont présentes dans plus de 85 à 90 % des PDAC et environ 50 % des cancers colorectaux. Parmi les sous-types de PDAC, les plus fréquents sont G12D (environ 40 à 45 %) et G12R (environ 10 à 17 %). Cela signifie que cibler la réponse immunitaire contre ces néoantigènes « publics » couvre potentiellement une large proportion de patients.
• En quoi le vaccin est-il différent des « pilules KRAS »? Les inhibiteurs de KRAS G12C ne sont efficaces que dans une faible proportion de cas d'ACPD (environ 1 à 2 %), et pour les cas de G12D/G12R, les inhibiteurs chimiques en sont encore aux premiers essais (par exemple, MRTX1133). Par conséquent, la stratégie vaccinale, qui consiste à stimuler les lymphocytes T pour qu'ils reconnaissent les variants KRAS les plus courants, semble pertinente dans le cas de l'ACPD/CCR.
• La fenêtre d'application est la « maladie résiduelle minimale ». La logique est la suivante: lorsque la tumeur n'est plus visible, mais que l'ADNct/les biomarqueurs indiquent des traces de maladie, le système immunitaire peut plus facilement détecter des lésions microscopiques. C'est pourquoi l'étude AMPLIFY-201 a inclus des patients MRD+ après traitement local.
• Administration aux ganglions lymphatiques par « transfert d'albumine ». Dans ELI-002, les antigènes peptidiques KRAS (G12D/R) et l'adjuvant CpG-7909 sont rendus amphiphiles: les « queues » lipidiques s'accrochent à l'albumine et « transportent » le complexe aux ganglions lymphatiques, où se forme une réponse T plus puissante que dans les vaccins peptidiques conventionnels. Cette plateforme (« transfert d'albumine ») a été validée en préclinique et en phases précoces.
• Pourquoi privilégier le « prêt à l'emploi » plutôt que la personnalisation? Les vaccins à ARNm personnalisés contre l'adénocarcinome épidermoïde œsophagien (PDAC) ont déjà démontré leur immunogénicité, mais nécessitent une production individuelle et du temps. ELI-002 utilise des épitopes KRAS « publics » prêts à l'emploi, ce qui rend son déploiement potentiellement plus facile et plus rapide, un atout majeur pour le traitement adjuvant.
• Où en est la clinique actuellement? L'étude de phase 1 d'AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) menée dans Nature Medicine a montré une réponse T élevée et son association avec les résultats chez les patients atteints de PDAC/CCR après traitement local. L'étude de phase 1/2 d'AMPLIFY-7P (une version étendue avec 7 peptides) est en cours, avec une randomisation versus observation.

Qu’est-ce que ce vaccin et comment fonctionne-t-il?

Les antigènes peptidiques ELI-002 2P sont des antigènes peptidiques amphiphiles dirigés contre le mutant KRAS (G12D, G12R) et l'adjuvant amphiphile CpG-7909. Ces molécules sont dotées de queues lipidiques cousues, qui se lient à l'albumine et transportent le complexe du site d'injection vers les ganglions lymphatiques, où l'antigène est capturé par les cellules dendritiques. C'est ainsi qu'une réponse CD4⁺/CD8⁺ plus forte se forme qu'avec les vaccins peptidiques conventionnels. KRAS est une cible idéale: des mutations motrices sont présentes dans environ 93 % des cas d'ACPD et environ 50 % des cas de CCR, sont reconnues par de nombreux allèles HLA et sont rarement « perdues » au cours de l'évolution tumorale.

Conception AMPLIFY-201

L'étude a inclus 25 patients (20 PDAC, 5 CCR) après un traitement local radical, qui ne présentaient aucun signe tumoral sur les images, mais une maladie résiduelle minimale (MRD⁺) subsistait – selon l'ADNct et/ou les marqueurs tumoraux (CA19-9, CEA). Le vaccin a été administré en monothérapie. À la date limite (24 septembre 2024), le suivi médian était de 19,7 mois; les visites protocolaires ont été achevées en août 2024.

Principaux résultats

• Immunogénicité. 84 % (21/25) des patients ont généré des réponses des lymphocytes T spécifiques de mKRAS; 100 % ont répondu aux deux doses maximales d'adjuvant. 71 % ont induit des réponses CD4⁺ et CD8⁺; la majorité a montré un profil cytotoxique (granzyme B, perforine) et une mémoire.
• Seuil de réponse « efficace ». L'analyse ROC a identifié un seuil d'augmentation de 9,17 fois du T-réponse (par rapport à la valeur initiale). Chez les patients au-dessus du seuil, la médiane de survie sans récidive radiologique n'a pas été atteinte, contre 3,02 mois « en dessous du seuil » (HR 0,12; p = 0,0002); la médiane de survie globale n'a pas été atteinte, contre 15,98 mois (HR 0,23; p = 0,0099).
• Propagation de l'antigène. Une propagation de l'antigène a été observée dans 67 % des cas: apparition de lymphocytes T sur des antigènes tumoraux individuels non inclus dans le vaccin. Ceci indique que l'attaque primaire contre KRAS a renforcé l'immunité antitumorale.
• Sécurité: Aucun nouveau signal de toxicité n’a été identifié au cours de la surveillance prolongée.

Pourquoi est-ce important?

Le cancer du pancréas et certaines tumeurs colorectales présentant des mutations du gène KRAS répondent mal à l'immunothérapie et récidivent souvent même après un traitement « radical ». Une stratégie réaliste pour le traitement d'entretien des patients atteints de MRD⁺ est présentée ici: un vaccin standardisé, rapide à produire, avec une libération nette dans les ganglions lymphatiques et un biomarqueur de bénéfice (amplitude de la réponse T ≥ 9,17×). Ceci distingue ELI-002 des vaccins néoantigènes personnalisés, efficaces mais difficiles à fabriquer.

Ce que cela ne prouve pas (les limites)

Il s'agit d'une étude de phase 1 de petite envergure, non randomisée; certains patients ont reçu un traitement ultérieur lorsque les biomarqueurs ont augmenté, ce qui a pu influencer les résultats. L'association forte réponse T → bénéfice clinique est convaincante, mais des études randomisées de phase 2/3 sont nécessaires, notamment en association avec la chimiothérapie/immunothérapie et pour d'autres variants du gène KRAS.

Quelle est la prochaine étape?

Les auteurs soulignent le potentiel d'une intervention précoce dans la fenêtre MRD et de tests de combinaisons (par exemple, points de contrôle), d'autant plus que certains patients sans rechute radiologique après la vaccination ont suivi un traitement ultérieur. Un autre programme clinique est en cours (NCT04853017). Parallèlement, des experts indépendants ont appelé à une interprétation prudente des résultats de la phase 1 et à l'attente d'une confirmation randomisée.

Source: Nature Medicine, 11 août 2025 - Vaccin amphiphile spécifique du mKRAS ciblant les ganglions lymphatiques dans le cancer du pancréas et colorectal: résultats finaux de l'essai de phase 1 AMPLIFY-201.