Une nouvelle thérapie à base d'ARNm prometteuse pour la régénération cardiaque après une crise cardiaque

Les crises cardiaques demeurent l'une des principales causes de décès et d'invalidité dans le monde. La perte progressive de cellules musculaires cardiaques (cardiomyocytes) et la capacité limitée du cœur à se régénérer conduisent souvent à une insuffisance cardiaque chronique. Les traitements actuels permettent de gérer les symptômes, mais ne réparent pas les lésions sous-jacentes.

Des chercheurs de la Lewis Katz School of Medicine de l'Université Temple ont désormais identifié une nouvelle stratégie qui pourrait aider à réparer les tissus cardiaques endommagés en réactivant un marqueur génétique important du développement.

Dans une étude publiée dans la revue Theranostics, une équipe multidisciplinaire dirigée par le Dr Raj Kishore, professeur Laura H. Carnell, titulaire de la chaire Vera J. Goodfriend en sciences cardiovasculaires et membre du Centre de découverte sur le vieillissement et les maladies cardiovasculaires de Temple, décrit comment le gène PSAT1, délivré à l'aide d'ARN messager modifié synthétique (modRNA), peut stimuler la réparation du muscle cardiaque et améliorer la fonction cardiaque après une crise cardiaque.

Cette étude représente une étape importante dans le développement de traitements régénératifs pour les maladies coronariennes.

« Le gène PSAT1 est fortement exprimé au début du développement, mais devient pratiquement inactif dans le cœur adulte », a expliqué le Dr Kishore. « Nous voulions déterminer si la réactivation de ce gène dans le tissu cardiaque adulte pouvait favoriser la régénération après une lésion. »

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont synthétisé l'ARNm PSAT1 et l'ont injecté directement dans le cœur de souris adultes immédiatement après une crise cardiaque. L'objectif était de réveiller les voies de signalisation régénératrices, notamment celles liées à la survie, à la prolifération et à l'angiogenèse cellulaires, actives pendant le développement, mais inactives à l'âge adulte.

Les résultats ont été impressionnants. Les souris recevant le modRNA PSAT1 ont montré une augmentation significative de la prolifération des cardiomyocytes, une réduction de la cicatrisation tissulaire, une amélioration de la formation des vaisseaux sanguins et une amélioration significative de la fonction cardiaque et de la survie par rapport aux témoins.

Mécaniquement, il a été démontré que PSAT1 active la voie de synthèse de la sérine (SSP), un réseau métabolique clé impliqué dans la synthèse des nucléotides et la résistance au stress cellulaire. L'activation de la SSP a entraîné une diminution du stress oxydatif et des dommages à l'ADN, facteurs clés de la mort des cardiomyocytes après un infarctus.

Des recherches plus poussées ont révélé que PSAT1 est régulée transcriptionnellement par YAP1, un moteur connu de la signalisation régénératrice. PSAT1, à son tour, favorise la translocation nucléaire de la β-caténine, une protéine essentielle à la réentrée dans le cycle cellulaire des cardiomyocytes. Fait important, l'étude a également démontré que l'inhibition de la SSP annulait les effets bénéfiques de PSAT1, soulignant le rôle central de cette voie dans la réparation cardiaque.

« Nos résultats indiquent que PSAT1 est un régulateur majeur de la réparation cardiaque après une lésion », a expliqué le Dr Kishore. « L'activation de PSAT1 par l'ARNmod active des programmes de régénération cardiaque normalement absents des tissus adultes. »

Les implications de cette étude sont vastes. La technologie modRNA, qui a récemment révolutionné le développement des vaccins, offre une plateforme flexible et efficace pour administrer des gènes comme PSAT1 avec une spécificité élevée et des effets secondaires limités. De plus, contrairement aux thérapies géniques virales, le modRNA ne s'intègre pas au génome, ce qui réduit le risque de complications à long terme.

« Cette étude ouvre une nouvelle perspective thérapeutique pour les maladies coronariennes », a déclaré le Dr Kishore. « Elle ouvre la voie à de nouvelles recherches sur les stratégies d'ARNm pour régénérer les organes endommagés. »

Les chercheurs prévoient ensuite d'évaluer la sécurité, la durabilité et l'optimisation de l'administration de la thérapie basée sur le gène PSAT1 dans des modèles animaux de grande taille. Ils visent également à améliorer le contrôle du timing et de la localisation de l'expression génétique, essentiels à l'application clinique.

« Bien que ce travail soit au stade préclinique, il représente une étape transformatrice vers une thérapie qui non seulement traite l’insuffisance cardiaque, mais aide à la prévenir en réparant le cœur de l’intérieur », a ajouté le Dr Kishore.