Une nouvelle approche prometteuse pour le traitement de la démence frontotemporale dans les essais précliniques

La démence frontotemporale est une maladie cérébrale incurable qui entraîne des pertes de mémoire, des troubles de la parole et des changements de personnalité. Dans 5 à 12 % des cas, la maladie est déclenchée par une diminution du taux de progranuline. Un déficit en cette protéine entraîne des troubles de la dégradation des protéines, ce qui entraîne l'accumulation de protéines toxiques insolubles. Ceci entraîne à son tour une inflammation cérébrale, la mort neuronale et une altération fonctionnelle importante du système nerveux central.

La démence frontotemporale est héréditaire dans 40 % des cas: les porteurs de la mutation génétique correspondante développent inévitablement la maladie. Des chercheurs de la Faculté de médecine de la LMU et du Centre allemand des maladies neurodégénératives (DZNE), en étroite collaboration avec Denali Therapeutics de San Francisco, ont développé une nouvelle approche thérapeutique pour remplacer la protéine manquante dans le cerveau. Ils ont publié leurs résultats dans la revue Science Translational Medicine.

Approche thérapeutique

« Nous avons inséré le gène de la progranuline dans le génome du virus », explique le Dr Anja Capel, chercheuse principale au Centre biomédical de la LMU et l'une des principales auteures de l'article. L'équipe a ensuite injecté les virus modifiés dans le sang de modèles murins. « Le virus cible les cellules hépatiques, qui commencent à produire de la progranuline en grande quantité et à la sécréter dans le sang. »

L’approche évite ainsi d’introduire directement des virus dans le cerveau, ce qui comporte des risques d’effets secondaires graves.

Pour que cette approche périphérique fonctionne, les chercheurs ont utilisé une astuce permettant de contourner la barrière hémato-encéphalique, qui bloque normalement les échanges de biomolécules entre le sang et le cerveau. Une « navette cérébrale » spéciale, développée par Denali Therapeutics, permet aux substances de traverser efficacement cette barrière.

Réduction significative des symptômes dans le modèle murin

« Après une seule administration du virus, nous avons vérifié si les symptômes étaient atténués », explique le professeur Dominique Paquette de l'Institut de recherche sur les accidents vasculaires cérébraux et la démence (ISD), également auteur principal et membre du pôle d'excellence SyNergy. Il s'est avéré que les perturbations de la dégradation des protéines, l'accumulation de protéines toxiques insolubles, l'inflammation cérébrale, les troubles du mouvement et la mort neuronale étaient significativement réduites. « L'étape suivante consistait à déterminer si cette approche pouvait être transposée à l'homme à l'aide de modèles de cellules souches. » Là encore, une réduction significative des symptômes de la maladie a été observée. Les chercheurs ont ainsi démontré que les formes de démence frontotemporale basées sur une perte partielle de progranuline peuvent être traitées lors d'essais précliniques par thérapie de substitution.

L'importance de la collaboration interdisciplinaire

Une recherche aussi complète et multidisciplinaire n'est possible qu'en équipe. « Je suis heureux que notre pôle d'excellence SyNergy nous offre des opportunités uniques à cet égard. Parallèlement, cette étude souligne l'importance de renforcer notre collaboration avec des entreprises de biotechnologie de premier plan afin de pouvoir mettre en œuvre nos recherches en pratique clinique le plus rapidement possible, au bénéfice des patients », déclare le professeur Christian Haass du Centre biomédical de la LMU, l'un des principaux chercheurs et porte-parole de SyNergy.