« Une molécule au lieu de deux »: Tongkat Ali produit un prototype de médicament à double action contre la goutte

Des scientifiques ont mis au point une molécule unique pour le traitement de la goutte: une molécule unique qui réduit à la fois le taux d'acide urique et l'inflammation articulaire. Les chercheurs ne sont pas partis de zéro; ils ont utilisé un composant naturel de la plante Eurycoma longifolia (également connue sous le nom de « tongkat ali »). Après un criblage phénotypique et une optimisation structurale en plusieurs étapes, l'équipe a synthétisé 64 dérivés et obtenu le candidat numéro 32, qui a démontré une efficacité dans des modèles précliniques comparable à celle des meilleurs médicaments, mais avec un profil de sécurité plus favorable. L'article a été publié dans Nature Communications le 12 août 2025.

Contexte de l'étude

À l'échelle mondiale, on estimait que la goutte touchait environ 56 millions de personnes en 2020; sa prévalence et son incidence ont augmenté ces dernières décennies. La maladie est plus fréquente chez les hommes et les personnes âgées et est étroitement associée à des comorbidités métaboliques.

• Biologie clé: NLRP3 → IL-1β. L’attaque est déclenchée par des cristaux d’urate monosodique dans l’articulation: ils activent l’inflammasome NLRP3, ce qui entraîne la libération d’IL-1β et une puissante inflammation neutrophile. NLRP3 est donc l’une des principales cibles anti-inflammatoires de la goutte.
• Deux lignes thérapeutiques sont actuellement disponibles. (1) Réduction à long terme de l'acide urique: inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol, fébuxostat) et uricosuriques (inhibiteurs de l'URAT1, etc.). (2) Soulagement des crises: AINS, colchicine, glucocorticoïdes; l'ACR-2020 recommande un « traitement pour atteindre la cible » < 6 mg/dL. Cependant, plusieurs médicaments sont souvent nécessaires simultanément.
• Pourquoi les uricosuriques sont importants? La majeure partie de l'urate après filtration glomérulaire est réabsorbée dans le tubule proximal, principalement via les transporteurs URAT1 et GLUT9; OAT4, ABCG2, etc. sont également impliqués. Le blocage de ces voies augmente l'excrétion d'urate.
• Limites des agents existants. Le lésinurad, un médicament uricosurique, a présenté des effets indésirables rénaux dose-dépendants; le médicament a finalement été retiré du marché américain (2019) et européen (2020). Concernant le fébuxostat, après des signes avant-coureurs dans des études plus anciennes, l'essai FAST, plus récent, n'a montré aucune augmentation de la mortalité globale par rapport à l'allopurinol; le débat sur le profil de sécurité se poursuit.
• La logique des « deux cibles dans une seule molécule »: l'idéal serait un agent capable de réduire simultanément l'uricémie (via URAT1/GLUT9/OAT4) et l'inflammation (via NLRP3). Cela pourrait réduire la polypharmacie et les interactions médicamenteuses. Jusqu'à présent, ces candidats « polypharmacologiques » étaient rares.
• Pourquoi choisir Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Cette plante est connue pour ses diverses activités pharmacologiques; contre la goutte, elle a été décrite comme ayant un effet hypo-uricémiant chez l'animal et inhibant le transport de l'urate (URAT1) par certains composants – une excellente source de « squelettes naturels » pour la conception.
• Apports des travaux actuels. Les auteurs, publiés dans Nature Communications (12 août 2025), ont extrait de l'acide β-carboline-1-propionique d' E. longifolia et créé 64 dérivés par criblage phénotypique et optimisation structurale. Le composé candidat principal, le composé 32, a montré une réduction de l'acide urique chez la souris (similaire au fébuxostat, mais supérieure à celle du lésinurad/benzbromarone) et une suppression de l'inflammation dépendante de NLRP3 dans un modèle d'arthrite aiguë, soit exactement le « double mécanisme » recherché.

Qu'ont-ils fait?

Les auteurs ont utilisé l'acide β-carboline-1-propionique d' E. longifolia et ont conçu une série de dérivés dotés d'un pharmacophore « double »: ils agissent simultanément sur les transporteurs d'acide urique dans les reins (pour accélérer son excrétion) et sur l'inflammasome NLRP3 (un déclencheur clé de l'inflammation dans la goutte). Le composé 32 est ainsi devenu le leader: il supprime la réabsorption de l'urate par URAT1, GLUT9 et OAT4 (c'est-à-dire qu'il agit comme un puissant uricosurique) et inhibe simultanément l'activation de NLRP3, réduisant ainsi la libération d'IL-1β, principal « médiateur » d'une crise douloureuse.

Résultats dans les modèles

• Dans les modèles murins d'hyperuricémie, le candidat a réduit l'acide urique de manière comparable au fébuxostat et significativement mieux que le lésinurad et la benzbromarone; cependant, dans les tests sur des cibles individuelles, la CI₅₀ pour URAT1 pour « 32 » était la moitié de celle du lésinurad (3,81 contre 6,88 μM).
• Dans un modèle de rat d’arthrite goutteuse aiguë, le médicament a réduit l’inflammation médiée par NLRP3.
• Innocuité: tests de cardiotoxicité hERG négatifs, biodisponibilité orale d'environ 53 % chez le rat, tolérance aux doses supérieures à 1 000 mg/kg chez la souris et absence de lésions organiques après administration prolongée de fortes doses. Ces résultats sont supérieurs à ceux des médicaments témoins dont les profils pharmacologiques sont problématiques.

Pourquoi est-ce important?

Le traitement actuel de la goutte est généralement divisé en deux directions:

1. Réduction à long terme de l'acide urique (inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l'allopurinol ou le fébuxostat, et uricosuriques tels que les inhibiteurs de l'URAT1).
2. Soulagement des crises (AINS, colchicine, stéroïdes).

Mais les médicaments classiques ont leurs inconvénients: le fébuxostat et l’allopurinol ont des effets secondaires et sont inefficaces dans les crises aiguës; le lésinurad a fait l’objet d’avertissements concernant sa néphrotoxicité, ce qui explique son retrait de certains marchés. Ainsi, une molécule unique qui élimine simultanément l’urate et bloque la cascade inflammatoire NLRP3 constitue une solution potentielle pour réduire la polypharmacie, les interactions médicamenteuses et la toxicité.

Un peu de contexte: quelles sont ces cibles?

• URAT1/GLUT9/OAT4 sont les principales protéines de transport responsables de la réabsorption de l'acide urique dans les reins; leur blocage augmente l'excrétion d'urate.
• L'inflammasome NLRP3 est un « nœud de signalisation » intracellulaire qui, lorsqu'il est exposé à des cristaux d'urate monosodique, déclenche une cascade inflammatoire et la libération d'IL-1β; c'est ce qui rend une crise de goutte si violente.

Limites et prochaines étapes

Il est important de souligner que tous les résultats sont encore précliniques (souris et rats). La tolérance et l'efficacité chez l'homme doivent encore être testées lors d'essais cliniques de phases I à III, notamment l'évaluation de l'effet sur les reins et les risques cardiovasculaires chez les patients présentant une comorbidité, fréquente dans la goutte. Néanmoins, ces travaux définissent une nouvelle stratégie – une polypharmacologie rationnelle basée sur des squelettes naturels – et ajoutent un candidat prometteur au développement futur du « portefeuille ».

Source: Nature Communications, 12 août 2025: Découverte d'agents anti-goutte multi-cibles issus d'Eurycoma longifolia Jack grâce au criblage phénotypique et à l'optimisation structurelle.