Une étude montre comment le VPH reprogramme les cellules immunitaires pour favoriser la croissance du cancer

Une équipe du Norris Cancer Center de la Keck School of Medicine (USC) a montré comment le papillomavirus humain de type 16 (HPV16) permet aux tumeurs d'échapper à la surveillance immunitaire. Deux oncoprotéines du virus, E6 et E7, induisent la sécrétion d'interleukine-23 (IL-23) par les cellules du microenvironnement. Ce signal empêche les lymphocytes T de tuer les cellules infectées et cancéreuses. Dans un modèle murin, le blocage de l'IL-23 a significativement renforcé l'effet d'un vaccin thérapeutique contre le HPV, prolongeant la survie par rapport à l'une ou l'autre stratégie utilisée seule.

Contexte de l'étude

Le virus du papillome humain (VPH), en particulier la souche HPV16, est le principal responsable du cancer du col de l'utérus et d'une proportion importante de tumeurs oropharyngées. Le vaccin préventif Gardasil-9 offre une protection fiable, mais seulement avant l'infection. C'est pourquoi des vaccins thérapeutiques sont activement développés pour les personnes déjà infectées et malades. Leur objectif est d'entraîner les lymphocytes T à reconnaître les antigènes viraux (E6/E7) et à détruire la tumeur. Leur efficacité clinique est encore limitée et variable, ce qui nous oblige à rechercher les causes de l'« inhibition immunitaire » directement dans le microenvironnement tumoral et à trouver des moyens de la contourner.

Les tumeurs HPV-positives présentent des mécanismes d'évasion immunitaire bien décrits: les oncoprotéines E6/E7 reprogramment les voies de signalisation des cellules hôtes, modifient l'équilibre des cytokines et favorisent un microenvironnement « froid », caractérisé par une faible activité des lymphocytes T cytotoxiques et une prédominance de populations suppressives. Il a déjà été démontré que les oncoprotéines E6/E7 renforcent les signaux pro-inflammatoires mais immunosuppresseurs (tels que l'IL-6) et atténuent certaines parties de la réponse innée; les nouveaux travaux de l'USC se concentrent sur le rôle de l'IL-23 comme lien clé par lequel les oncoprotéines E6/E7 « reprogramment » les cellules environnantes et affaiblissent la pression des lymphocytes T sur la tumeur. C'est ce circuit « E6/E7 → ↑IL-23 → inhibition des lymphocytes T » qui pourrait expliquer pourquoi les vaccins thérapeutiques n'atteignent pas leur plein potentiel.

Détail pratique important: l'axe IL-23 est déjà disponible sous forme de médicament. Les anticorps monoclonaux dirigés contre la sous-unité p19 de l'IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) et contre p40 (ustekinumab, IL-12/23) sont utilisés depuis longtemps dans le traitement du psoriasis et d'autres maladies immuno-inflammatoires. Leurs schémas posologiques et leur profil de sécurité sont clairs. Cela crée un raccourci vers les tests de stratégies combinées en oncologie: un vaccin thérapeutique contre le VPH + blocage de l'IL-23 pour supprimer le frein immunitaire local dans la tumeur.

D'un point de vue clinique, la prochaine étape est évidente: confirmer chez l'homme que l'inhibition de l'IL-23 « libère réellement les mains » des lymphocytes T induits par le vaccin et améliore le contrôle des tumeurs associées au VPH (col de l'utérus, oropharynx). Les auteurs de l'USC mentionnent explicitement un tel plan et soulignent que des résultats préliminaires ont été obtenus sur des systèmes cellulaires et chez la souris; par conséquent, des essais de phase précoce incluant des biomarqueurs (taux d'IL-23, signatures E6/E7) et des critères d'évaluation bien définis (infiltration des lymphocytes T, réponse clinique, survie) sont nécessaires. Dans une perspective plus large, l'axe IL-23 pourrait également être pertinent pour un sous-ensemble de tumeurs non liées au VPH où cette cytokine est élevée, mais cela nécessitera une validation distincte.

Pourquoi est-ce important?

Le VPH 16 est la principale souche cancérigène du virus: il est responsable de plus de la moitié des cas de cancer du col de l’utérus et d’environ 90 % des tumeurs de la gorge associées au VPH. Le vaccin préventif Gardasil-9 offre une excellente protection, mais seulement avant l’infection. C’est pourquoi des vaccins thérapeutiques (pour les personnes déjà infectées et malades) sont activement testés à l’échelle mondiale. Leur objectif est d’entraîner les lymphocytes T à reconnaître les protéines E6/E7 et à attaquer la tumeur. Leur efficacité est encore inégale; une nouvelle étude en explique l’une des raisons et suggère une combinaison: vaccin + inhibiteur de l’IL-23.

Comment ça marche (le mécanisme en trois étapes)

1. Protéines virales E6/E7 → Libération d'IL-23. La tumeur et les cellules environnantes sont « reprogrammées » en mode pro-inflammatoire mais immunosuppresseur.
2. IL-23 → Inhibition des lymphocytes T. Les lymphocytes T prolifèrent et cytotoxiquent davantage - la tumeur se développe.
3. Blocage de l'IL-23 → « libre jeu » du vaccin. Les anticorps anti-IL-23 restaurent la fonctionnalité des lymphocytes T; chez la souris, l'association avec le vaccin est plus efficace que l'une ou l'autre méthode utilisée seule.

Qu'est-ce qui a été montré exactement

Les chercheurs ont implanté des tumeurs HPV16 chez des souris et administré un vaccin thérapeutique, induisant des lymphocytes T spécialisés contre les antigènes viraux. En éprouvette, l'ajout d'IL-23 a réduit la capacité de ces lymphocytes T à se diviser et à tuer leur cible. Dans des modèles vivants, la neutralisation de l'IL-23 a augmenté le nombre de lymphocytes T tueurs dans la tumeur; l'association avec le vaccin a induit une réponse immunitaire plus puissante et une survie plus longue que l'une ou l'autre approche utilisée seule. Parallèlement, les scientifiques ont étudié comment E6/E7 stimule l'IL-23 en analysant l'ARN et la chromatine.

Traduction en langage clinique

La bonne nouvelle: les inhibiteurs de l’IL-23 sont déjà approuvés par la FDA (pour le psoriasis, etc.), ce qui accélère les essais cliniques en oncologie, en association avec les vaccins thérapeutiques contre le VPH. La logique est simple: le vaccin crée des lymphocytes T « aiguisés », et l’anti-IL-23 empêche la tumeur de les inhiber. Les auteurs développent déjà leur propre candidat vaccin et prévoient de tester la combinaison.

Contexte et limites

Il s'agit d'un essai préclinique: systèmes cellulaires et souris. Avant l'étude sur l'homme, des étapes sont à franchir concernant la sécurité et la conception des essais (doses, sélection des patients, biomarqueurs d'inclusion). Cependant, des articles de presse indépendants soulignent que le mécanisme d'action de l'IL-23 comme « frein » sur les lymphocytes T dans les tumeurs du VPH semble convaincant et que la stratégie combinée est raisonnable.

À qui cela s’adresse-t-il particulièrement?

• Patients atteints de cancers du col de l'utérus et de l'oropharynx associés au VPH où la voie de signature E6/E7 → IL-23 est exprimée.
• Les personnes participant ou prévoyant de participer à des essais de vaccins thérapeutiques contre le VPH (les combinaisons avec anti-IL-23 pourraient constituer la prochaine vague).
• Potentiellement - certaines tumeurs non-HPV (par exemple certaines tumeurs de la vessie ou des testicules) où l'IL-23 est élevée, mais cela reste à tester.

Ce qui sera important dans la recherche future

• Conception de l'essai clinique: sélection des critères d'évaluation (infiltration des lymphocytes T, clairance virale, réponse tumorale), schémas vaccin → anti-IL-23 ou vice versa.
• Biomarqueurs de sélection: niveaux d'IL-23, expression E6/E7, signatures transcriptionnelles tumorales chaudes/froides.
• Combinaisons plus larges que les vaccins: anti-PD-1/PD-L1, adjuvants locaux, radiothérapie – comment combiner correctement les synergies.
• Risques d'immunosuppression: contrôle des infections et des exacerbations associées aux inhibiteurs de l'IL-23 lors d'une utilisation à long terme.

En bref: que prendre avec vous

• Le HPV16 « rééduque » le microenvironnement tumoral via l’IL-23, désactivant les cellules T anti-tumorales.
• Le blocage de l’IL-23 chez la souris améliore l’action d’un vaccin thérapeutique contre le VPH et prolonge la survie.
• Une voie rapide vers la clinique se dessine: les inhibiteurs de l’IL-23 sont déjà sur le marché (dans d’autres indications).
• L’étape suivante consiste à mener des essais cliniques combinés chez l’homme.

Source: Keck School of Medicine, communiqué de presse de l'USC (19 août 2025).