Une étude identifie un commutateur génétique qui aide les cellules leucémiques à échapper à la chimiothérapie

Des scientifiques ont décrit une astuce moléculaire qui permet à la leucémie aiguë myéloïde (LAM) de réapparaître si souvent après traitement. Un nouvel article paru dans Blood Cancer Discovery montre que lors d'une rechute, un « programme alternatif » du gène RUNX1 est activé chez certains patients: c'est l'isoforme RUNX1C qui augmente fortement, déclenchant BTG2 et mettant les cellules leucémiques en quiescence, un état dans lequel les médicaments de chimiothérapie sont quasiment inopérants. En bloquant RUNX1C (avec des oligonucléotides antisens) et en administrant simultanément une chimiothérapie standard, les chercheurs ont pu « réveiller » les cellules et accroître leur sensibilité au traitement, en cultures et chez la souris.

Contexte de l'étude

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) demeure une maladie récurrente: même après une chimiothérapie d'induction réussie, une proportion significative de patients rechutent. L'une des principales explications est la « caché » de certaines cellules dans un état de repos (quiescence), caractéristique des cellules souches leucémiques (CSL). Alors que les blastes en division meurent, les clones lents et dormants survivent et relancent la tumeur. Comprendre les mécanismes moléculaires de cette dormance est essentiel pour surmonter la résistance aux médicaments.

RUNX1 joue un rôle central dans la régulation transcriptionnelle de l'hématopoïèse. Il ne s'agit cependant pas d'une protéine unique, mais d'une famille d'isoformes issues de promoteurs alternatifs et de l'épissage. Chez l'homme, l'isoforme RUNX1C est codée par le promoteur P1 « distal », tandis que les RUNX1A/1B sont codées par le promoteur P2 « proximal »; la distribution des isoformes dépend du stade de développement et du type cellulaire. La composition des isoformes peut modifier radicalement le comportement cellulaire, du maintien de l'état souche aux propriétés oncogènes, mais la contribution spécifique de RUNX1C à la rechute de la LAM et à la chimiorésistance reste incertaine.

Parallèlement, des données s'accumulaient sur la famille de protéines antiprolifératives BTG/Tob (en particulier BTG2), qui se lient au complexe CCR4-NOT et accélèrent la « déshydratation » des ARN matriciels (déadénylation), réduisant ainsi leur stabilité et inhibant globalement la synthèse protéique. Dans le système immunitaire, ce sont BTG1/BTG2 qui contribuent au maintien de la dormance cellulaire; il est logique de supposer que des mécanismes similaires peuvent « endormir » les cellules cancéreuses, les protégeant ainsi des cytostatiques. Cependant, un lien direct entre les isoformes de RUNX1 et BTG2 et le phénotype dormant de la LAM restait une hypothèse jusqu'à récemment.

Une autre lacune est d'ordre méthodologique. La plupart des études d'expression dans la LAM ont pris en compte les niveaux géniques totaux, sans distinguer les isoformes et en analysant rarement des échantillons appariés « prétraitement → rechute » chez les mêmes patients. Une telle conception est essentielle si la rechute est déclenchée non par un « gain de gènes », mais par une commutation promoteur/isoforme dans un contexte de modifications épigénétiques. Combler cette lacune implique d'obtenir des cibles thérapeutiques spécifiques aux isoformes (par exemple, des oligonucléotides ciblant l'ARN) capables de « réveiller » les cellules dormantes et de les rendre vulnérables à la chimiothérapie.

Dans ce contexte, une nouvelle étude publiée dans Blood Cancer Discovery examine si la LAM en rechute présente un « clic » épigénétique dans le gène RUNX1, avec une migration vers RUNX1C, et si RUNX1C et BTG2 forment un axe qui met les cellules en dormance et augmente la résistance aux médicaments. Les auteurs utilisent des échantillons appariés « pré-traitement/rechute », une analyse des isoformes d'ARN, des tests fonctionnels et des oligonucléotides antisens spécifiques des isoformes, non seulement pour décrire la signature de dormance, mais aussi pour tester sa réversibilité et sa vulnérabilité pharmacologique.

Comment en sommes-nous arrivés là?

Les auteurs ont adopté une approche inhabituelle: ils ont comparé des échantillons de leucémie provenant des mêmes patients avant traitement et lors de la rechute, en analysant les isoformes d'ARN, et pas seulement l'expression génétique « totale ». Ce modèle apparié leur a permis de constater que lorsque la maladie réapparaît, ce n'est pas seulement le taux de RUNX1 qui change, mais le ratio de ses isoformes: c'est RUNX1C qui augmente. Parallèlement, l'équipe a étudié les mécanismes du processus: ils ont identifié un « interrupteur » sur l'ADN (méthylation de la région régulatrice de RUNX1), la cible de RUNX1C – le gène BTG2 – et les conséquences fonctionnelles – dormance cellulaire et résistance aux médicaments.

• L'isoforme est importante. RUNX1 existe sous plusieurs variantes; leur déséquilibre est suspecté depuis longtemps dans les maladies hématologiques, mais le rôle de RUNX1C dans la rechute de la LAM a été clairement démontré dans le matériel clinique.
• Clic épigénétique. Lors d'une rechute, une marque méthyle apparaît dans la zone régulatrice de RUNX1, incitant les cellules tumorales à produire RUNX1C.
• Axe RUNX1C→BTG2. RUNX1C active BTG2, un suppresseur de croissance connu qui inhibe les processus transcriptionnels et traductionnels et favorise un phénotype dormant. Dans ce mode, les cellules ne se divisent quasiment pas et « passent inaperçues » sous chimiothérapie.

Ce que les expériences ont montré

• Chez les patients (omiques): dans des échantillons appariés avant le traitement et lors de la rechute, RUNX1C était constamment élevé; BTG2 et les signatures au repos ont augmenté en même temps.
• In vitro: l'expression forcée de RUNX1C a rendu les cellules AML moins sensibles à plusieurs médicaments de chimiothérapie; l'inactivation/la suppression de RUNX1C a restauré la sensibilité.
• Chez la souris, l’ajout d’un ASO anti-RUNX1C à la chimiothérapie standard a réduit la charge tumorale: les cellules « sont sorties de l’hibernation », ont commencé à se diviser et sont devenues vulnérables aux médicaments.

Pourquoi est-ce important?

Le schéma classique de la rechute de la LAM est celui de cellules sources clonales « survivantes » au traitement, souvent lentes et dormantes, pour lesquelles les cytostatiques sont un faible irritant. Ces nouveaux travaux identifient un levier moléculaire spécifique de cette dormance – l'axe RUNX1C→BTG2 – et démontrent qu'il peut être modulé pharmacologiquement au niveau des isoformes d'ARN. Il s'agit d'un passage d'une stratégie « tuer les cellules à division rapide » à une stratégie « les réveiller et les tuer ».

Qu’est-ce que cela peut changer dans la pratique?

• Nouvelle cible: RUNX1C comme cible thérapeutique dans la LAM en rechute ou chimiorésistante. Approche par oligonucléotides antisens (ASO) ou autres technologies ciblant l'ARN.
• Combinaisons « ASO + chimiothérapie ». L'idée est de synchroniser le cycle: sortir les cellules de leur état de repos et les traiter dans leur phase de vulnérabilité maximale.
• Biomarqueurs de sélection: l'élévation de RUNX1C/BTG2 et la méthylation du régulateur RUNX1 lors de la rechute sont des candidats à la stratification des patients et à la surveillance des risques.

Contexte: Ce que nous savions déjà sur RUNX1 et BTG2

• RUNX1 est un facteur de transcription clé de l'hématopoïèse; en oncohématologie, il est paradoxal: il peut se comporter comme un suppresseur ou un oncogène - le contexte et l'isoforme décident beaucoup.
• BTG2 est un suppresseur de croissance/différenciation et un médiateur de signalisation du stress; son activation entraîne souvent un ralentissement du cycle cellulaire et une « quiescence » – ce qui est bénéfique dans des conditions normales et, dans les tumeurs, aide à survivre au stress de la thérapie.

Limitations à garder à l'esprit

• Chemin vers la clinique. L'orientation de l'ASO en oncohématologie est en cours de définition; des études de sécurité et d'administration, ainsi que des schémas thérapeutiques combinés précis avec la chimiothérapie, sont nécessaires.
• Hétérogénéité de la LAM. Tous les patients ne rechutent pas via l'axe RUNX1C→BTG2; des panels validés seront nécessaires pour sélectionner ceux chez qui l'« interrupteur » est réellement activé.
• Preuves des résultats: Jusqu'à présent démontrés dans les cellules/souris et le profilage moléculaire des patients; des essais cliniques sont nécessaires pour parler du bénéfice en termes de survie.

Quelle est la prochaine étape?

• Développement d'ASO pour RUNX1C et de protocoles de réveil et d'élimination avec phasage de chimiothérapie.
• Tests cliniques de biomarqueurs (RUNX1C, BTG2, méthylation de RUNX1) pour la détection précoce de la résistance dormante.
• L'oncologie isoforme va au-delà de la LAM: elle teste si des « commutateurs » isoformes similaires sont cachés dans d'autres cancers du sang et tumeurs solides.

Source: Han C. et al. Un axe RUNX1C-BTG2 spécifique à l'isoforme régit la quiescence et la chimiorésistance de la LAM. Blood Cancer Discovery, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327