Un nouveau système de nanoparticules utilise les ultrasons pour une administration précise des médicaments

L'administration contrôlée à la demande a longtemps été un rêve: injecter un médicament dans le sang et l'activer exactement là et au moment voulus. L'équipe de Stanford et ses partenaires ont démontré une plateforme fonctionnelle qui le permet dans un langage pharmaceutique simple et traduisible: les liposomes activés acoustiquement (AAL), dont le cœur contient du saccharose. Cet excipient sûr et largement utilisé dans les médicaments modifie les propriétés acoustiques du « remplissage » d'eau des liposomes, et des ultrasons pulsés de faible intensité font brièvement « respirer » la membrane, libérant une dose de médicament sans chauffer les tissus. Chez le rat, la kétamine a été « activée » dans des zones spécifiques du cerveau et un anesthésique local a été administré près du nerf sciatique, ce qui a permis d'obtenir l'effet souhaité, sans effets secondaires inutiles.

Contexte de l'étude

La pharmacologie ciblée est depuis longtemps confrontée à deux problèmes majeurs: où administrer le médicament et quand l'activer. Au niveau cérébral, cette action est entravée par la barrière hémato-encéphalique, et au niveau des nerfs périphériques par le risque d'effets secondaires systémiques des anesthésiques locaux et la propagation du blocage à travers les tissus. Nous avons besoin d'un outil permettant d'administrer le médicament par voie intraveineuse classique, puis d'activer son action ponctuellement – dans quelques millimètres du cortex ciblé ou autour d'un tronc nerveux spécifique – et uniquement pendant la durée de l'intervention.

Des « télécommandes » physiques pour les médicaments ont déjà été expérimentées: la lumière (photoactivation) est limitée par la profondeur de pénétration et de diffusion; les vecteurs magnétiques et thermosensibles nécessitent un équipement spécifique et souvent un échauffement des tissus, ce qui complique la pratique clinique; les microbulles à ultrasons focalisés sont capables d'ouvrir la BHE, mais cela s'accompagne de cavitation et de microlésions, difficiles à doser et à standardiser en toute sécurité. À l'autre extrême se trouvent les liposomes classiques: ils sont compatibles avec les technologies pharmaceutiques et bien tolérés, mais trop stables pour délivrer une « impulsion de dose sur commande » sans stimulation thermique ou chimique brutale.

D'où l'intérêt de l'activation acoustique sans chauffage ni cavitation. Les ultrasons pulsés de faible intensité pénètrent en profondeur, sont utilisés depuis longtemps en médecine (neuromodulation, physiothérapie), sont bien focalisés et évolutifs. Si le vecteur est conçu de telle sorte que de courtes impulsions acoustiques augmentent temporairement la perméabilité membranaire et libèrent une partie de la charge, il est possible d'obtenir un mode de « libération contrôlée » du médicament, sans contrainte thermique ni rupture des parois vasculaires. La subtilité clé réside ici dans la composition du « noyau » des particules: les propriétés acoustiques et la réponse aux ultrasons en dépendent.

Enfin, le « filtre translationnel »: même une physique de pointe est peu utile si la plateforme repose sur des matériaux exotiques. Pour une clinique, il est essentiel que le support soit assemblé à partir de composants GRAS, résiste à la logistique du froid, soit compatible avec la production de masse et les normes de qualité, et que les modes d'échographie s'intègrent aux gammes habituelles de dispositifs médicaux. Par conséquent, l'accent est désormais mis sur des versions « intelligentes » de supports lipidiques déjà éprouvés, où une légère modification de l'environnement interne (par exemple, grâce à des excipients sûrs) transforme le liposome en bouton « ON » pour les ultrasons – avec des applications potentielles allant de l'anesthésie de précision à la neuropsychopharmacologie ciblée.

Comment ça marche

• Un tampon contenant 5% de saccharose est versé dans le liposome: cela augmente l'impédance acoustique et crée un gradient osmotique, qui accélère la libération des molécules lorsqu'elles sont exposées aux ultrasons.
• Des ultrasons focalisés (environ 250 kHz, cycle de service 25 %, PRF 5 Hz; pression négative maximale dans les tissus ~ 0,9-1,7 MPa) sont appliqués sur la zone cible et le liposome « s'ouvre » – déblocage du médicament.
• Détail important: aucun chauffage n’est nécessaire (à 37°C l’effet est encore plus élevé, mais cela fonctionne aussi à température ambiante), et l’approche « sucre » elle-même utilise des excipients GRAS et des procédés de production de liposomes standards.

Qu'est-ce qui a été montré exactement

• In vitro: la plateforme fonctionne avec quatre médicaments à la fois:
  • Kétamine (anesthésique/antidépresseur);
  • Ropivacaïne, bupivacaïne, lidocaïne (anesthésiques locaux).
    L'ajout de 5 à 10 % de saccharose à l'intérieur a permis une libération d'environ 40 à 60 % par minute de sonication standard; 10 % est plus puissant, mais la stabilité est moins bonne; l'optimum est donc de 5 %.
• Au niveau du cerveau (SNC): Après perfusion intraveineuse de SonoKet (kétamine dans l'AAL), l'échographie du cortex pré-stimulant musculaire (mPFC) ou du cortex rétrosplénial a augmenté les concentrations de médicament au site cible par rapport au contrôle controlatéral/shampooing et a induit des modifications électrophysiologiques sans lésion tissulaire. Aucune ouverture de la BHE ni signe de lésion de cavitation n'ont été observés.
• Dans les nerfs périphériques (SNP): la formulation SonoRopi (ropivacaïne en AAL) avec irradiation externe de la zone du nerf sciatique a produit un blocage local du côté traité, sans modifications de l'ECG et sans dommages histologiques dans le tissu.

Numéros à retenir

• Paramètres ultrasonores: 250 kHz, 25 % de service, 5 Hz PRF; dans le cerveau ~0,9-1,1 MPa, tests in vitro jusqu'à 1,7 MPa; « fenêtre » d'exposition - 60-150 s.
• Stabilité: À 4 °C, les AAL ont conservé leur taille/polydispersité pendant au moins 90 jours (DLS ~ 166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Physique de base: la force « d'ouverture » est linéaire avec l'impédance acoustique de l'environnement interne (corrélation r² ≈ 0,97 pour les tampons équiosmolaires NaCl/glucose/saccharose).

En quoi est-ce mieux que les précédents transporteurs « à ultrasons »?

• Sans PFC ni bulles de gaz: risque réduit de cavitation et d'instabilité.
• Sans chauffer le tissu: pas besoin de conditions de température « lourdes » ni d’exigences de bijoux pour l’équipement.
• Voie veineuse, pharma standard: taille ~165 nm, composants lipidiques familiers et saccharose comme clé de la sensibilité acoustique.

Pourquoi la clinique a-t-elle besoin de cela?

• Neuropsychiatrie: les molécules de type kétamine sont efficaces, mais peu sujettes aux effets secondaires. Cibler le mPFC ou d'autres régions produirait théoriquement des effets moins dissociatifs, sédatifs et sympathomimétiques.
• Soulagement de la douleur et anesthésie régionale: le bloc nerveux contrôlé par échographie est « à forte action, à faible action systémique », promettant une moindre toxicité cardio- et sur le SNC.
• Il s’agit d’une plateforme, et non d’un produit unique: l’approche est transférable à d’autres liposomes/transporteurs « nucléaires liquides » polymères et, potentiellement, à une variété de médicaments.

Qu’en est-il de la sécurité et de la pharmacocinétique?

• Chez les rats, l'histologie des tissus cérébraux/terminaux était sans dommage; dans les expériences avec de « mauvais » paramètres, il y avait des microhémorragies, mais pas dans les modes de travail.
• Dans le sang, davantage de métabolites et moins de médicament non métabolisé ont été observés dans les organes parenchymateux atteints d'AAL, ce qui est cohérent avec l'absorption/le métabolisme des particules par le foie au départ et la libération vers les cibles pendant la sonication.

Où est la « cuillère de scepticisme » ici?

• Il s'agit d'une étude préclinique chez les rongeurs; la cinétique d'absorption hépatique et la « fuite » de base sans ultrasons nécessitent une optimisation.
• Le passage aux humains simplifiera les détails métaboliques (débit sanguin hépatique plus faible), mais la confirmation de la sécurité/dosimétrie est obligatoire.
• La sélection des modes ultrasonores et des excipients (qui modifient plus fortement l'acoustique, mais ne détruisent pas la stabilité) est la tâche de la prochaine série de travaux.

Conclusion

Le « remplissage de sucre » des liposomes transforme les ultrasons en un bouton d'activation pour les médicaments, plutôt qu'un simple « marteau-pilon ». Ainsi, le médicament peut être activé localement – dans des zones millimétriques du cerveau ou le long d'un nerf – et désactivé dans le reste du corps. Il ne s'agit pas de magie, mais d'ingénierie acoustique et osmotique – et, à en juger par les résultats, il est sur le point de devenir un outil courant de pharmacologie ciblée.

Source: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan, et al. Liposomes activables acoustiquement comme nanotechnologie translationnelle pour l'administration ciblée de médicaments et la neuromodulation non invasive. Nature Nanotechnology (publié le 18 août 2025, accès libre). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.