Traitement de l'obésité par l'inhibition des récepteurs NMDA ciblant le GLP-1

Dans une étude récente publiée dans la revue Nature, des chercheurs ont développé un nouveau médicament bimodal, le MK-801, qui traite avec succès l'obésité, l'hyperglycémie et la dyslipidémie dans des modèles murins de maladies métaboliques en combinant l'antagonisme du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) avec l'antagonisme du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1).

Le récepteur NMDA est un canal ionique cérébral important qui influence l'homéostasie du poids corporel. L'obésité est associée à la neurotransmission glutamatergique et à la plasticité synaptique médiées par les récepteurs NMDA.

Chez la souris, l’inhibition de la fonction du récepteur NMDA dans le tronc cérébral augmente l’apport alimentaire à court terme, mais l’antagonisme de ces récepteurs dans l’hypothalamus réduit l’apport alimentaire et le poids corporel.

Les inhibiteurs des récepteurs NMDA, tels que le MK-801 et la mémantine, entraînent une perte de poids chez le rat et une diminution de la consommation d'aliments appétissants chez les rongeurs et les primates non humains. Ces antagonistes suppriment également les crises de boulimie chez l'humain.

Dans cette étude, les chercheurs ont développé un nouveau composé MK-801, qui combine un petit antagoniste moléculaire avec un agoniste peptidique pour le traitement de l'obésité.

Le MK-801 délivre un modificateur de récepteur ionotrope à petite molécule ciblant le récepteur couplé à la protéine G. Pour éviter les problèmes liés au blocage non spécifique des récepteurs NMDA, l'équipe a créé une association médicamenteuse peptidique comprenant l'inhibiteur du récepteur NMDA MK-801 et un analogue du GLP-1.

Ils ont utilisé une liaison disulfure réductible pour concevoir des mécanismes sensibles à la redox afin d'assurer la libération intracellulaire de MK-801, permettant une activité agoniste cellulaire sommative du GLP-1 et antagoniste du NMDA.

Les chercheurs ont développé le MK-801 en clivant et en purifiant les peptides après production du lieur disulfure et ont évalué la capacité du composé à transmettre la protraction. Ils ont fonctionnalisé le lieur disulfure après réaction avec un médicament contenant une amine.

Ils ont été évalués in vitro à l'aide de tests de chromatographie liquide ultra-performante en phase inverse (UPLC) et de transfert d'énergie par résonance de bioluminescence (BRET).

Des conjugués contenant divers analogues peptidiques, dont le peptide YY (PYY), le peptide glucose-insulinotrope (GIP) et un co-agoniste GIP/GLP-1, ont également été créés. Ces conjugués pourraient améliorer l'efficacité de la perte de poids.

Les chercheurs ont examiné les caractéristiques glucométaboliques du MK-801 chez un modèle murin diabétique db/db et chez des rats mâles Sprague-Dawley (SD) bisexuels. Ils ont également étudié le profil d'effet indésirable du MK-801-GLP-1, notamment ses effets sur l'hyperthermie et l'hyperlocomotion.

Ils ont réalisé des études de phénotypage métabolique et de calorimétrie indirecte sur des souris DIO C57BL/6J. Après détermination de la dose, ils ont évalué les effets métaboliques in vivo en comparant le MK-801-GLP-1 à la thérapie MK-801 et à ses excipients.

L’équipe a confirmé l’efficacité du MK-801-GLP-1 dans la gestion de l’équilibre énergétique en normalisant le poids corporel et la masse grasse par rapport aux témoins du même âge.

Ils ont mené des études transcriptomiques comparatives afin de déterminer les effets du conjugué sur le tronc cérébral et le système de récompense mésolimbique. La différence significative de perte de poids entre les deux traitements pourrait compliquer l'interprétation des modifications de la régulation transcriptionnelle.

Des injections sous-cutanées quotidiennes de MK-801 ont entraîné une réduction dose-dépendante de l'apport alimentaire et du poids corporel. En revanche, un traitement chronique a augmenté l'hyperthermie et l'hyperlocomotion, le rendant inadapté à la prise en charge de l'obésité.

Dans divers modèles de rongeurs atteints de maladies métaboliques et d’obésité, le traitement avec la combinaison MK-801-GLP-1 a corrigé de manière significative l’obésité, le diabète et la dyslipidémie.

Des différences significatives dans les réponses protéomiques et transcriptomiques des cellules hypothalamiques associées à la plasticité synaptique et à la transmission glutamatergique indiquent que le conjugué peut induire des changements neurostructuraux dans les neurones exprimant le peptide-1 de type glucagon.

Les bénéfices du MK-801 en termes de perte de poids pourraient être dus à une combinaison d'effets sur l'équilibre énergétique et de perturbation des habitudes alimentaires. Le double effet de l'inhibition du NMDA sur les aliments pourrait réduire l'efficacité de l'exposition systémique à l'antagoniste du NMDA sur la perte de poids.

La puissance significative de perte de poids du conjugué MK-801-GLP-1, ainsi que les changements hypothalamiques robustes dans les protéines et les transcrits liés à la neuroplasticité du récepteur NMDA, suggèrent que les changements induits par le ciblage médié par le peptide-1 de type glucagon dans la biodistribution des composés peuvent contourner efficacement l'administration de MK-801 aux afférences vagales et aux cellules neuronales cibles dans le noyau du tractus solitaire (NTS).

Le MK-801-GLP-1 a réduit le poids corporel de manière synergique chez la souris, entraînant une réduction de poids de 23 % par rapport au véhicule par rapport aux monothérapies dosées.

Chez les souris DIO, une seule injection de GLP-1 ou de MK-801-GLP-1 a réduit les niveaux de glucose dans le sang, mais le traitement équimolaire au MK-801 n'a eu aucun effet significatif sur la glycémie.

Après neuf jours, le groupe traité avec la combinaison MK-801-GLP-1 a perdu 15 % de son poids, contre 3,5 % dans le groupe analogue du GLP-1 d'origine.

L'étude a montré qu'une stratégie moléculaire bimodale combinant l'antagonisme du récepteur NMDA et l'antagonisme du récepteur du peptide-1 de type glucagon pouvait corriger avec succès l'obésité, l'hyperglycémie et la dyslipidémie dans les modèles murins de maladies métaboliques.

Cette méthode démontre la viabilité du ciblage régulé par peptides pour créer une modulation cellulaire spécifique des récepteurs ionotropes, ainsi que le potentiel thérapeutique d'une combinaison unimoléculaire d'agonisme du récepteur du peptide-1 de type glucagon et d'antagonisme du récepteur NMDA pour une prise en charge sûre et efficace de l'obésité. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les effets du MK-801 sur la perte de poids en milieu clinique.