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Statines pour le cancer colorectal: comment les médicaments anticholestérol suppriment la voie Wnt/β-caténine et réduisent la taille des tumeurs
Dernière revue: 18.08.2025

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Les chercheurs ont montré que les statines conventionnelles (principalement la simvastatine) suppriment la voie oncogène clé Wnt/β-caténine dans les modèles de cancer colorectal, modifient l'équilibre des protéines SATB1/SATB2 vers un phénotype moins agressif et réduisent la masse tumorale chez la souris sans effets secondaires notables. Ces travaux ont été publiés dans Oncotarget.
Arrière-plan
- Pourquoi la cible est la voie Wnt/β-caténine? L'écrasante majorité des cancers colorectaux (CCR) sont caractérisés par l'activation de la voie de signalisation Wnt; dans plus de 80 % des cas, on observe des mutations du gène APC, et moins fréquemment, du gène CTNNB1 et d'autres. C'est Wnt qui déclenche l'adénomatose et favorise la croissance maligne, mais son blocage direct entraîne souvent des effets toxiques.
- Le problème des inhibiteurs directs de Wnt: des études précliniques et cliniques préliminaires ont montré que les médicaments de la classe des inhibiteurs de PORCN (par exemple, WNT974/LGK974) provoquent une perte osseuse, l'un des obstacles au traitement à long terme. Ceci incite à rechercher des méthodes plus douces et indirectes pour inhiber Wnt.
- Pourquoi les statines? La logique du repositionnement. Les statines bloquent la voie du mévalonate (HMG-CoA réductase) et réduisent ainsi la synthèse des isoprénoïdes nécessaires à la prénylation de Ras/Rho et à plusieurs cascades oncogènes. De nombreuses données ont été accumulées sur les effets « antioncogènes » des statines chez les cellules et les animaux. Cependant, les méta-analyses cliniques sur le risque global de cancer donnent des résultats ambigus; des travaux mécanistiques supplémentaires étaient nécessaires.
- Liaison à des régulateurs spécifiques de la chromatine. Dans le cancer colorectal, les protéines SATB1 et SATB2 se comportent de manière opposée: SATB1 est associée à une invasion et à un pronostic plus sombre, tandis que SATB2 est associée à une évolution plus favorable et sert de marqueur diagnostique/pronostique. Parallèlement, SATB1 intersecte fonctionnellement la β-caténine, formant une boucle transcriptionnelle « alimentatrice ». Cela rend l’axe Wnt ↔ SATB1/SATB2 attractif pour une intervention.
- Qu'apporte exactement l'article actuel? Les auteurs ont montré, sur des cellules, des sphéroïdes 3D et des souris, que les statines réduisent les concentrations des protéines clés de la voie Wnt (dont la β-caténine), tout en supprimant SATB1 et en modifiant le phénotype vers un phénotype moins agressif. Cet effet est réversible par l'ajout de mévalonate, ce qui indique un rôle causal de la voie du mévalonate. Ce mécanisme anti-Wnt « indirect » est exactement ce qui est nécessaire, compte tenu des limites des inhibiteurs directs de Wnt.
Qu'ont-ils fait?
Une équipe indienne a mené une analyse « multi-omique » de l'action des statines dans un modèle de cancer colorectal (CCR): lipidomique, transcriptomique et protéomique sur des lignées cellulaires (HCT15, HCT116, HT29), des sphéroïdes 3D et des expériences in vivo sur des souris. L'étude porte principalement sur l'effet sur la voie Wnt/β-caténine et les régulateurs de chromatine associés SATB1/SATB2. Pour les tests cellulaires, la simvastatine a été principalement utilisée (généralement 10 µM), et pour les expériences animales, la simvastatine et la rosuvastatine.
Résultats clés
- La signalisation Wnt est inhibée au niveau protéique. Le séquençage de l'ARN ne montre pratiquement aucune modification significative des gènes centraux de Wnt, mais la protéomique révèle une baisse des taux de β-caténine, YAP, AXIN2, TCF4 et d'autres gènes, tandis que les protéines de maintien (actine, GAPDH) restent inchangées. Cela suggère une suppression post-transcriptionnelle de la voie.
- Diminution du SATB1, augmentation du SATB2/absence de changement significatif. Les immunoblots montrent une diminution du SATB1 oncogène et une tendance à l'augmentation du SATB2, ce qui correspond à un passage d'un état mésenchymateux à un état plus épithélial (EMT → MET) dans les sphéroïdes 3D.
- L'effet est véritablement « semblable à celui d'une statine ». L'ajout de mévalonate (contournant le blocage de l'HMG-CoA réductase) restaure les niveaux de β-caténine et de SATB1, ce qui indique clairement que l'action clé se fait via la voie du mévalonate.
- Dans les modèles vivants, les tumeurs sont réduites. Chez les souris NOD-SCID ayant reçu des cellules CRC injectées par voie sous-cutanée, le traitement par simvastatine ou rosuvastatine a entraîné une réduction significative de la charge tumorale; parallèlement, le gène SATB1 était réduit dans les tumeurs. Les auteurs notent l'absence d'effets indésirables significatifs.
Pourquoi est-ce important?
La voie Wnt/β-caténine est le « déclencheur » des adénomes et de la progression du cancer colorectal, mais les inhibiteurs directs de ce noyau sont toxiques et difficiles à mettre en œuvre. Les statines, médicaments déjà connus et peu coûteux, pourraient être repositionnées: elles agissent indirectement sur Wnt, réduisent le gène SATB1 (associé à un mauvais pronostic) et forment ensemble un phénotype antitumoral. Cela concorde avec les thèses du communiqué de presse de la revue concernant le potentiel des statines en complément des traitements existants et, potentiellement, des stratégies de prévention primaire et secondaire dans les groupes à risque.
Détails importants et mises en garde
- Il s'agit encore d'une étude préclinique. Nous parlons de modèles cellulaires et de souris; il est trop tôt pour appliquer les résultats aux patients. Des essais cliniques randomisés avec des résultats de substitution et des résultats concrets sont nécessaires.
- Posologie et pharmacologie. L'article souligne que la comparaison in vitro de 10 μM et in vivo de 40 mg/kg (pour la simvastatine) n'est pas directement transposable: le métabolisme hépatique, la distribution et la liaison aux protéines réduisent la concentration disponible. Il est important d'en tenir compte avant la transposition clinique.
- Les statines ne sont-elles pas toutes identiques? Les effets de la simvastatine et de la rosuvastatine sont présentés; des différences au sein de la classe sont possibles (lipophilie, pénétration tissulaire). Il s'agit d'un sujet de recherche distinct.
Quelle est la prochaine étape?
Les auteurs proposent de tester des associations de statines avec une chimiothérapie ou une thérapie ciblée pour le cancer colorectal, de valider SATB1/SATB2 comme marqueurs de réponse et de vérifier si l'effet « anti-Wnt » est préservé chez les patients présentant différents profils mutationnels (APC, CTNNB1, etc.). Si ces signaux sont confirmés, les oncologues disposeront d'un outil accessible pour améliorer les schémas thérapeutiques standard.
Source: Tripathi S. et al. Les statines présentent un potentiel antitumoral en modulant la signalisation Wnt/β-caténine dans le cancer colorectal. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755