Réduire la surchauffe de la dopamine: expérimentation d'un nouveau médicament contre la schizophrénie

Dans la revue Neuropsychopharmacology, il a été démontré que l'évenamide, un médicament expérimental bloquant les canaux sodiques voltage-dépendants, apaise l'hippocampe, normalise l'hyperactivité des neurones dopaminergiques et corrige partiellement les troubles du comportement dans un modèle neurodéveloppemental de schizophrénie chez le rat (modèle MAM). Une seule injection de 3 mg/kg a suffi à réduire la surchauffe des neurones pyramidaux de l'hippocampe ventral (vHipp), à normaliser le nombre de cellules dopaminergiques spontanément actives dans l'aire tegmentale ventrale (ATV) et à améliorer la reconnaissance d'objets nouveaux; chez les mâles, le déficit de reniflement social a également disparu. L'injection locale d'évenamide directement dans le vHipp a produit le même effet « antidopaminergique », suggérant un mécanisme via l'hippocampe. Les auteurs suggèrent avec prudence qu'une telle thérapie pourrait affecter les symptômes positifs, négatifs et cognitifs, car elle agit sur le « nœud en amont » de la chaîne, et pas seulement sur les récepteurs D2.

Contexte de l'étude

• Quel est le problème? La schizophrénie ne se limite pas aux délires et aux hallucinations (symptômes « positifs »), mais aussi aux troubles négatifs (apathie, troubles de l'élocution) et cognitifs (mémoire, attention). Les médicaments classiques bloquent les récepteurs D2 et suppriment généralement le mieux les symptômes positifs. Ils ont peu d'effet sur la « négativité » et la cognition, et ne sont pas efficaces chez tous les patients.
• Une vision moderne de la chaîne descendante. De plus en plus de preuves montrent que dans la schizophrénie, l'hippocampe ventral (vHipp) fonctionne à « haut régime ». Cette hyperactivation via les noyaux gris centraux « secoue » les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (ATV), provoquant ainsi des symptômes. Calmer l'hippocampe permet de normaliser la dopamine et le comportement.
• Pourquoi les canaux sodiques? L'hyperexcitabilité des neurones pyramidaux est favorisée, entre autres, par les courants circulant dans les canaux sodiques voltage-dépendants (VGSC). Les médicaments qui les « calment » sélectivement réduisent la décharge excessive et la libération pathologique de glutamate, sans affecter les récepteurs D2.
• Qu'est-ce que l'évenamide? Un médicament candidat qui module sélectivement le VGSC et réduit le « bruit » dans les circuits excitateurs. L'idée est de diminuer le volume dans l'hippocampe afin de normaliser le système dopaminergique en aval. En clinique, il est étudié en complément des antipsychotiques; voici une étude préclinique animale.
• Pourquoi le modèle MAM a-t-il été choisi? Il s'agit d'un modèle neurodéveloppemental de la schizophrénie chez le rat, où la progéniture adulte présente systématiquement:
  1. vHipp hyperactif,
  2. hyperdopaminergie (neurones DA plus spontanément actifs dans l'ATV),
  3. Déficits de mémoire et de comportement social.
     Autrement dit, le modèle reproduit bien les liens clés « hippocampe → dopamine → comportement ».
• La question principale de l'étude est la suivante: si nous réduisons spécifiquement l'hyperexcitabilité hippocampique grâce au dasénamide, sera-t-il possible de:
  1. normaliser l'activité de la dopamine dans l'aire tectonique ventrale,
  2. améliorer la mémoire/le comportement social,
  3. montrer que le point d'application est précisément vHipp (via des injections locales)?
• Pourquoi cela est nécessaire en pratique. Si cette approche fonctionne chez l'humain, elle pourrait compléter les schémas thérapeutiques standards et mieux couvrir les symptômes négatifs et cognitifs, où le blocage de la D2 constitue traditionnellement un « point faible ».

Qu'ont-ils fait?

• Un modèle MAM validé de schizophrénie a été utilisé: des rates gravides ont reçu une injection de méthylazoxyméthanol (MAM) le 17e jour; la progéniture adulte récapitule les principales caractéristiques physiopathologiques: hyperactivité hippocampique ventrale → hyperdopaminergie VTA, troubles cognitifs et sociaux.
• L'électrophysiologie a été enregistrée dans le VTA et le vHipp chez les hommes et les femmes adultes, la reconnaissance d'objets nouveaux et l'approche sociale ont été testées, et l'administration systémique de dazénamide (3 mg/kg, ip) a été comparée aux injections locales dans le vHipp (1 μM).

Résultats clés

• La dopamine est revenue à la normale. Les rats MAM présentent généralement des neurones dopaminergiques spontanément actifs « supplémentaires » dans l'aire tegmentale ventrale; le dazhenamid a ramené ce nombre à des valeurs témoins chez les deux sexes. L'injection locale dans le muscle vHipp a eu le même effet, indiquant que le « point d'application » se situe bien dans l'hippocampe.
• L'hippocampe s'est refroidi. Chez les animaux MAM, le vHipp « s'active » plus souvent; le médicament a réduit la fréquence de décharge des neurones pyramidaux.
• Mémoire et socialité. Le daézinamide systémique a restauré la mémoire de reconnaissance chez les hommes et les femmes; les déficits sociaux étaient prononcés chez les hommes et ont disparu après le traitement.

Pourquoi est-ce important?

• La schizophrénie ne se résume pas à de simples symptômes « positifs ». Les antipsychotiques classiques suppriment principalement les délires et les hallucinations par blocage de la D2; les symptômes négatifs et cognitifs persistent souvent. L'idée « descendante » de calmer l'hippocampe, qui « secoule » le système dopaminergique, gagne du terrain depuis des années. Le dagénamide, en tant que modulateur des canaux sodiques et réducteur de la libération de glutamate, s'inscrit parfaitement dans cette logique.
• Précision de l'effet. Le fait que l'injection locale dans le vHipp normalise la dopamine dans l'ATV constitue un argument de poids: le médicament agit au niveau du circuit, et non « généralement dans le cerveau ». Il s'agit d'une étape importante pour le développement de médicaments ciblant l'hyperexcitabilité hippocampique comme « interrupteur supérieur » de la psychose.

Quel est ce médicament et où se trouve-t-il dans la clinique?

• Le dagénamide est un inhibiteur sélectif des canaux sodiques (VGSC) qui réduit l'hyperexcitabilité et la libération anormale de glutamate; il épargne la D2 et d'autres cibles majeures du SNC. Lors des premiers essais cliniques en complément des antipsychotiques, il a montré des signes d'efficacité et a été bien toléré chez les patients présentant une réponse/résistance inadéquate; un essai de phase III (ENIGMA-TRS) est actuellement en cours. Important: cet article est une étude préclinique chez le rongeur et ne constitue pas une preuve de bénéfice clinique.

Une cuillère de réalisme

• Il s'agit d'un modèle, et non d'une maladie humaine: les effets sur la mémoire et le comportement social chez le rat ne garantissent pas un résultat clinique. Des ECR sont nécessaires, dont les principaux critères d'évaluation sont les symptômes négatifs et cognitifs, ainsi que la sécurité à long terme.
• Dans le modèle, les différences entre les sexes ont été partiellement préservées (le défaut social était chez les hommes) - en clinique, des différences selon le sexe, le stade et le type d'évolution sont également possibles.

Quelle est la prochaine étape?

Les chercheurs proposent de tester le daeghenamide dans des modèles ciblant les symptômes cognitifs/négatifs et de valider l'hypothèse hippocampe → dopamine chez l'humain grâce à la neuroimagerie et à la neurophysiologie (IRMf/MEG, biomarqueurs EEG de l'hyperexcitabilité). Parallèlement, des biomarqueurs de sélection sont utilisés: qui « vit » le plus sur l'axe vHipp→VTA et peut bénéficier d'un tel mécanisme.

Conclusion

Dans un modèle rongeur de schizophrénie, le dagénamide atténue la « surchauffe » hippocampique qui maintient le système dopaminergique « bruyant » et améliore le comportement. Cela renforce l'idée que pour étendre les effets de la thérapie au-delà des symptômes positifs, il est utile d'agir plus haut dans le circuit, et pas seulement sur les récepteurs D2. Place désormais aux essais cliniques.