Des mutations rares mettent en évidence huit nouveaux gènes à risque de schizophrénie

La plus grande méta-analyse du séquençage de l'exome du génome entier dans la schizophrénie réalisée à ce jour a repoussé les limites de la « carte génétique » de la maladie. Les chercheurs ont combiné de nouvelles données provenant de 4 650 patients et 5 719 témoins avec des ensembles de données déjà publiés, portant l'échantillon à 28 898 cas, 103 041 témoins et 3 444 trios proband-parent. Il en résulte deux gènes à risque au niveau de la significativité stricte de l'exome (STAG1 et ZNF136) et six autres au niveau de FDR < 5 %. Ces travaux renforcent le rôle de l'organisation perturbée de la chromatine et offrent des candidats spécifiques pour les modèles et la biologie cible.

Un détail important est qu'ils n'ont pas simplement augmenté les statistiques, mais ont montré la convergence de variants rares et courants: pour STAG1 et KLC1 dans les mêmes loci, il existe des associations « finement cartographiées » selon la GWAS, et pour STAG1, cela forme une « série allélique » – allant d'allèles faibles courants à des mutations rares mais fortement dommageables. Cela augmente les chances que les mécanismes observés dans les modèles de variants rares soient pertinents pour une clinique plus large.

Arrière-plan

La schizophrénie est l'une des maladies mentales les plus « génétiquement complexes »: son hérédité est estimée à 60-80 %, avec des contributions provenant à la fois de milliers d'allèles communs à faible effet (la carte GWAS comprend déjà des centaines de loci) et de mutations rares mais « plus fortes » dans les régions codantes du génome. Les GWAS modernes à grande échelle montrent que les signaux sont particulièrement concentrés dans les gènes qui agissent dans les neurones excitateurs et inhibiteurs et sont associés à la transmission synaptique, c'est-à-dire au « câblage » des réseaux cérébraux. C'est dans ce contexte que les variants rares et dommageables sont intéressants comme « ancres mécaniques »: ils sont moins probables, mais plus efficaces pour mettre en évidence les voies biologiques vulnérables.

Ces dernières années, le consortium SCHEMA a collecté et combiné des données sur l'exome et, pour la première fois, démontré avec certitude que de rares variants « cassants » (codons stop prématurés, faux-sens à fort impact) dans plusieurs gènes augmentent significativement le risque de schizophrénie. À l'époque, à un niveau de signification strict, il était possible d'identifier une douzaine de gènes et de mettre en évidence des intersections importantes avec d'autres troubles neurodéveloppementaux (autisme, épilepsie, retard mental) – un argument supplémentaire en faveur d'une architecture biologique commune entre ces affections. Mais même ces méta-analyses se sont heurtées à une faible puissance statistique: pour ajouter de nouveaux gènes avec certitude, des dizaines de milliers d'exomes et une combinaison de cas-témoins et de trio (recherche de mutations de novo) sont nécessaires.

C'est cette lacune que comble l'article publié dans Nature Communications: les auteurs étendent l'échantillon d'exomes à environ 29 000 cas, plus de 100 000 témoins et 3 400 trios, combinant des données nouvelles et publiées pour extraire le signal de mutation rare au niveau de signification de l'exome et tester la convergence avec une carte des allèles communs (GWAS). Ce couplage de variants rares et communs est essentiel pour prioriser la biologie: si un locus est confirmé des deux côtés, la probabilité qu'il s'agisse bien du gène/de la voie causale augmente considérablement.

En théorie, cela présente deux avantages pratiques. Premièrement, des modèles précis (neurones iPSC, CRISPR) pour des gènes à risque spécifiques – des régulateurs de l'organisation de la chromatine et de la transcription aux participants à la transmission synaptique et au transport axonal. Deuxièmement, la stratification biologique des futurs essais cliniques: des sous-groupes de patients présentant des mutations « ancre » rares pourraient réagir différemment aux médicaments affectant la transmission inhibitrice, la plasticité synaptique ou la régulation génétique. Mais pour que cette logique fonctionne, la carte des variants rares doit devenir plus dense; c'est pourquoi la prochaine « avancée » en termes de volume d'exome et d'intégration avec les GWAS est cruciale.

Qu'ont-ils trouvé exactement?

• Signification de l'exome (Bonferroni):
  STAG1 (PTV + MPC faux-sens > 2; P = 3,7 × 10⁻⁸) est un composant du complexe de cohésion, une clé de l'architecture spatiale du génome (TADs, régulation de la transcription);
  ZNF136 (PTV; P = 6,2 × 10⁻⁷) est un répresseur à doigt de zinc KRAB, son étude fonctionnelle est médiocre.
• Nouveaux gènes à FDR < 5 %:
  SLC6A1 (GAT-1, transporteur GABA; association via faux-sens),
  KLC1 (chaîne légère de kinésine; faux-sens),
  PCLO (Piccolo, zone synaptique active),
  ZMYND11 (lecteur de balises H3.3K36me3, régulation transcriptionnelle),
  BSCL2 (seipine, biologie EP),
  CGREF1 (régulateur de croissance cellulaire).
• Croisement avec d'autres troubles: un enrichissement de variantes codantes rares dans STAG1, SLC6A1, ZMYND11, CGREF1 a été observé dans des troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques, suggérant en outre une architecture génétique commune.

Pourquoi est-ce important? Premièrement, la lignée « chromatine » s'est renforcée: STAG1 indique directement la vulnérabilité de la topologie du génome (cohésine, limites TAD), ce qui concorde avec les signaux précédents de variants perturbant l'organisation structurale de l'ADN. Deuxièmement, SLC6A1 est un pont évident vers le dysfonctionnement GABAergique: des mutations faux-sens délétères du transporteur GABA sont logiquement associées à des modifications de la transmission inhibitrice. Troisièmement, PCLO et KLC1 ajoutent des composantes de la zone synaptique et du transport axonal au tableau, niveaux où la délicate « logistique » des signaux est facilement perturbée.

Comment cela a été fait - et pourquoi faire confiance

• Nouvelle cohorte + méta-analyse: les données publiques de l'exome ont été ajoutées à 4 650/5 719; une analyse génétique des variants codants rares (PTV, faux-sens avec seuils MPC) a été appliquée; les signaux cas-témoins et de novo du trio ont été méta-analysés séparément. Le seuil de signification de l'exome était de 1,63 × 10⁻⁶ (30 674 tests).
• Contrôle des artefacts: analyse de la couverture du séquençage, vérifications sensibles des singletons « synonymes » dans les contrôles/cas - entraînant des effets pour les variantes délétères rares apparaissant comme des estimations prudentes plutôt que comme des faux positifs.
• Convergence des couches de données: codage rare + allèles communs (carte fine GWAS) + association avec les loci CNV (par exemple NRXN1) - « triangulation » classique augmentant la confiance dans la causalité.

Qu'est-ce que cela ajoute à l'ancienne image de SCHEMA?

• Avant ces travaux, environ 12 gènes étaient significatifs pour l'exome; les auteurs ont confirmé et « augmenté » deux des candidats FDR (STAG1, ZNF136) jusqu'à un seuil strict et en ont « ajouté » six autres à un niveau FDR < 5 %. Autrement dit, la carte de l'exome s'est élargie et est devenue plus précise.

Signification pratique - à l'horizon de plusieurs années

• Modèles et criblage de cibles:
  • STAG1/KLC1 comme candidats « doubles » (variants rares + courants) - première priorité pour les modèles cellulaires/animaux;
  • SLC6A1 - un point d'entrée naturel pour l'étude de la pharmacologie GABAergique dans les sous-groupes de patients.
• Expériences fonctionnelles:
  • lecture des empreintes de chromatine, édition CRISPR des allèles, analyse des limites TAD dans les types neuronaux et les stades de développement correspondants; • test de l'effet des mutations faux-sens SLC6A1/KLC1
  sur le transport et les transporteurs dans les neurones.
• Perspective clinique:
  • il ne s’agit pas d’un « test demain en clinique », mais de stratification et de sous-groupes biologiques dans les essais futurs;
  • lien possible entre le profil génétique et la réponse aux médicaments qui affectent la transmission inhibitrice ou la régulation de la chromatine.

Restrictions

• L'exome code des régions; il ne détecte pas les variantes régulatrices rares dans les régions non codantes (le WGS viendra ici).
• La plupart des conclusions fonctionnelles sont des déductions à partir d'annotations génétiques; ZNF136 n'a presque aucun mécanisme - la biologie « humide » nous attend.
• Les effets des mutations rares sont importants mais rares; ils n’« expliquent » pas la maladie dans son ensemble mais marquent plutôt des voies vulnérables.

Quelle sera la prochaine question posée par la science?

• Séquençage du génome entier (WGS) pour rechercher des variantes rares non codantes qui perturbent les limites du TAD et les contacts activateur-promoteur.
• Validation fonctionnelle de nouveaux gènes de risque (notamment ZNF136, CGREF1, BSCL2 ) dans les neurones dérivés d'iPSC humains.
• Combinaison des omniques: exome + transcriptome unicellulaire + épigénome dans le cerveau en développement - pour détecter « quand et où » une mutation survient.

Conclusion

De rares mutations « révolutionnaires » continuent de révéler des mécanismes vulnérables de la schizophrénie, de l'architecture de la chromatine (STAG1) à la transmission GABAergique (SLC6A1). La convergence avec les données de variants courants fait de ces gènes des candidats de choix pour la biologie fonctionnelle et la future stratification des patients.

Source: Chick SL et al. L’analyse du séquençage de l’exome entier identifie les gènes à risque de schizophrénie. Nature Communications, 2 août 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62429-y