Récepteurs du goût amer (TAS2R): nouvelles cibles pour le traitement de l'asthme, des naissances prématurées et du cancer

Les récepteurs du goût amer ne se limitent pas à la langue et à l'expression « beurk, c'est pas bon ». Il s'avère que ces capteurs (famille TAS2R) sont répartis dans tout le corps – des intestins et des voies respiratoires aux muscles lisses des vaisseaux sanguins – et participent à la régulation des réponses immunitaires, du métabolisme et même de la division cellulaire. C'est pourquoi ils sont aujourd'hui sérieusement envisagés comme de nouvelles cibles pour le traitement des maladies neurodégénératives, de l'asthme, de l'oncologie, etc. Telle est la conclusion d'une vaste revue publiée dans la revue Theranostics.

Pourquoi est-ce important?

Le même « capteur de danger » moléculaire est intégré dans des organes clés de la barrière hémato-encéphalique. Il peut donc être manipulé pharmacologiquement, à la fois par des agonistes directs du TAS2R et par des vecteurs de médicaments « intelligents » ciblant ces récepteurs. Cette approche ouvre simultanément de nouvelles stratégies anti-inflammatoires, bronchodilatatrices, tocolytiques et antitumorales, avec une probabilité d'être ciblées et une faible toxicité systémique.

Quels sont ces récepteurs et où les chercher?

Les TAS2R sont des récepteurs de la classe des GPCR (sept hélices transmembranaires); environ 25 gènes de cette famille ont été décrits chez l'homme. Certains sont « polygames » et reconnaissent des dizaines de molécules amères, d'autres sont très sélectifs. Et surtout, ils s'expriment bien au-delà des papilles gustatives: dans l'épithélium intestinal, les voies respiratoires, les gencives, etc.

Les muqueuses contiennent des cellules chimiosensibles (CSC) et des « cellules en touffe » spécifiques qui transportent des protéines de signalisation gustative: elles reconnaissent les allergènes et les microbes, déclenchent la réponse immunitaire innée et contribuent à réguler le microbiome et la réponse immunitaire de type II dans l'intestin. En termes simples, ce sont des capteurs de « saleté et de menace » intégrés aux barrières de l'organisme.

Que savait-on déjà?

• Dans les voies respiratoires, l'activation de TAS2R sur le muscle lisse entraîne une signalisation rapide du Ca²⁺, l'ouverture des canaux K⁺ et une relaxation bronchique, et sur l'épithélium cilié, une augmentation de la clairance ciliaire et des effets antimicrobiens.
• Dans la muqueuse intestinale et respiratoire, les cellules touffues/cellules chimiosensorielles qui utilisent la signalisation gustative déclenchent la réponse immunitaire innée et régulent les interactions avec le microbiote.
• Dans le muscle lisse utérin, l’activation de chaque TAS2R bloque l’entrée de Ca²⁺ et inhibe les contractions.
• Dans un certain nombre de tumeurs, une expression élevée de certains TAS2R est associée à une survie améliorée, et leur stimulation dans les modèles cellulaires/animaux déclenche l'apoptose et réduit la migration, l'invasion, la souche (traits CSC) et la résistance aux médicaments.
• Les polymorphismes (par exemple, TAS2R38) sont associés à la variabilité de l'immunité innée des voies respiratoires supérieures et à la sensibilité aux infections, ce qui suggère une personnalisation.

Qu'est-ce qui restait flou?

Le tableau était encore fragmenté: différents sous-types de TAS2R, différents tissus et modèles présentaient des effets hétérogènes. Il était donc nécessaire de procéder à une analyse qui:

1. reliera les mécanismes (cascades de signalisation communes, dialogue croisé avec MAPK/ERK, Akt, voies apoptotiques mitochondriales, NO/cGMP),
2. comparer les fonctions spécifiques aux tissus (bronchospasme, tocolyse, immunomodulation, effets barrière),
3. réunira en un seul lieu des domaines thérapeutiques précliniques (asthme/BPCO, naissance prématurée, oncologie, neurodégénérescence) et des technologies d'administration ciblée (nano ciblage des sous-types TAS2R).

Pourquoi la clinique a besoin de cela: plusieurs directions

Neurodégénérescence. Dans le SNC, l'inflammation chronique et le stress oxydatif favorisent la mort neuronale dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Cette revue suggère que l'activation de TAS2R pourrait interférer avec ces voies de signalisation; des stratégies d'administration ciblée de médicaments « via » TAS2R sont également envisagées. Ce sujet fait encore l'objet de recherches, mais il prend de l'ampleur.

Naissance prématurée. Une réaction très inhabituelle: l'activation des récepteurs amers du myomètre (muscle utérin) détend fortement l'utérus déjà contracté, bloquant ainsi les signaux calciques. Des expériences sur des souris ont montré que cet effet était plus fort que celui des tocolytiques actuels. L'idée est de créer une nouvelle classe de médicaments pour la prévention des naissances prématurées, ciblant le récepteur TAS2R.

Oncologie.

• Dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, les agonistes amers via TAS2R augmentent le calcium intracellulaire, entraînant une dépolarisation mitochondriale, une activation des caspases et une apoptose. Une expression plus élevée de TAS2R était corrélée à une meilleure survie, un marqueur pronostique et une cible thérapeutique potentiels.
• Dans l'adénocarcinome pancréatique, TAS2R10 adoucit la pilule de la chimiothérapie: la caféine (son ligand) augmente la sensibilité des cellules à la gemcitabine et au 5-FU; mécanistiquement, par la suppression de la phosphorylation d'Akt et de l'expression de la pompe de résistance ABCG2. Il existe également un prototype d'administration ciblée: un liposome ciblant plus précisément TAS2R9 s'accumule dans la tumeur et inhibe sa croissance chez la souris.
• Dans le neuroblastome, la surexpression de TAS2R8/10 a réduit la stemness (caractéristiques CSC), la migration et l'invasion, et a régulé à la baisse HIF-1α et ses cibles métastatiques.
• Dans la leucémie myéloïde aiguë, l’activation de TAS2R a inhibé la prolifération (arrêt G0/G1), activé les caspases et réduit la migration – d’autres indices pour les stratégies médicamenteuses.
• Dans le cancer du sein, la stimulation de TAS2R4/14 a supprimé la migration et la prolifération via les cascades de protéines MAPK/ERK et G, des cibles candidates à faible toxicité.

Pourquoi est-ce prometteur?

L'idée est simple: puisque les TAS2R « savent » réguler l'inflammation, le métabolisme, le tonus musculaire lisse et les programmes de survie cellulaire, ils peuvent être contrôlés par des ligands amers ou des vecteurs de médicaments ciblant des sous-types de récepteurs spécifiques. Cela ouvre la voie à des stratégies anti-inflammatoires/bronchodilatatrices, antitumorales et à une administration ciblée.

Un optimisme prudent

La plupart des données proviennent de modèles cellulaires et précliniques; les essais cliniques sont encore rares. Mais l'étendue de la localisation et des fonctions de TAS2R en fait un exemple rare de système sensoriel susceptible de devenir un outil pharmacologique à part entière, de l'obstétrique à l'oncologie. Il est important de suivre son évolution.