Midkine vs. amyloïde: une protéine de développement cérébral inhibe de manière surprenante l'assemblage de l'Aβ et la formation de plaques

Dans les gigantesques catalogues protéomiques du cerveau atteint d'Alzheimer, un acteur sous-estimé revient sans cesse: la midkine (MDK). Cette protéine est fortement élevée au début de la maladie et étroitement corrélée à la protéine bêta-amyloïde (Aβ), mais son rôle dans la pathologie est longtemps resté mystérieux. L'équipe de St. Jude et ses partenaires ont étudié le modèle animal et ont montré que la MDK affaiblit l'assemblage des fibrilles d'Aβ et affecte la formation des plaques amyloïdes. Il s'agit en fait d'un « antiplaquettaire » naturel de l'Aβ, dont le cerveau lui-même augmente le taux dans la maladie.

Contexte de l'étude

La maladie d'Alzheimer est actuellement traitée selon le « paradigme anti-amyloïde »: les anticorps anti-β-amyloïde (Aβ) éliminent les plaques et ralentissent modérément le déclin cognitif aux premiers stades. En 2023, la FDA a approuvé le lécadémab, en 2024 le donanémab; parallèlement, des débats existent sur le rapport bénéfices/risques (ARIA-œdème/hémorragie), la disponibilité et le coût, comme en témoignent les décisions de l'EMA/NICE et les discussions dans la presse clinique. Le tableau thérapeutique s'améliore, mais reste « étroit »: des cibles et des approches supplémentaires sont nécessaires pour non seulement éliminer les plaques déjà formées, mais aussi empêcher la formation et la croissance des agrégats Aβ.

L'une des pistes prometteuses consiste à s'appuyer sur les mécanismes antiplaquettaires endogènes du cerveau. Il a été décrit que les individus possèdent leurs propres protéines, des « chaperonnes », qui, in vitro et dans des modèles, peuvent interférer avec les premières étapes de l'assemblage de l'Aβ: la clusterine, l'apolipoprotéine E, la transthyrétine, le domaine BRICHOS, etc. Le tableau est ambigu: certaines protéines, à des concentrations physiologiques, retardent le début de la fibrillogenèse, tandis que d'autres, dans certains contextes, peuvent au contraire favoriser la fibrillation ou la capture cellulaire de « graines » – d'où l'intérêt pour ces modérateurs endogènes dont le rôle dans l'Aβ est stable et reproductible.

Dans ce contexte, l'attention s'est portée sur la midkine (MDK), un facteur de croissance se liant à l'héparine, connu pour son rôle dans le développement du système nerveux, la régénération et l'inflammation. Dans les coupes protéomiques du cerveau atteintes de la maladie d'Alzheimer, la MDK est systématiquement élevée dès les premiers stades et est corrélée à l'Aβ. Cependant, on a longtemps hésité à déterminer s'il s'agissait simplement d'un « marqueur de troubles » ou d'un participant actif au processus. La biologie de la midkine suggère les deux possibilités: il s'agit d'une protéine induite par le stress qui se modifie en fonction de lésions diverses, tant au niveau du système nerveux central qu'en périphérie, et interagit avec plusieurs systèmes récepteurs.

Un nouvel article paru dans Nature Structural & Molecular Biology comble ce manque de connaissances en passant de l'observation à l'étude mécanistique: il montre que MDK se lie physiquement à l'Aβ et inhibe la fibrillogenèse grâce à un panel de méthodes multi-angles (ThT, CD, EM, RMN). Dans le modèle 5xFAD, l'inactivation de MDK augmente la charge amyloïde et l'activation microgliale. Autrement dit, le cerveau lui-même semble produire un « antiplaquettaire naturel », et sa perte aggrave la pathologie – une thèse qui fait de MDK un axe intéressant pour les biomarqueurs de risque/progression et les mimétiques thérapeutiques capables de soutenir la défense endogène aux côtés des anticorps.

Comment ils ont testé: des tubes à essai et des spectres aux souris transgéniques

Les chercheurs ont d'abord étudié la chimie: comment la MDK recombinante affecte la fibrillogenèse des protéines Aβ40 et Aβ42. Pour ce faire, ils ont réalisé en parallèle des tests de fluorescence avec la thioflavine T, le dichroïsme circulaire, la microscopie électronique à contraste négatif et la RMN. Toutes les méthodes concordaient: la MDK inhibe la formation de fibrilles et se lie aux filaments Aβ isolés du cerveau humain atteint de la maladie d'Alzheimer. Ensuite, la physiologie est venue: dans le modèle d'amylose 5xFAD, l'inactivation génétique de la MDK a entraîné une plus grande accumulation d'Aβ, une activation microgliale accrue et une croissance des plaques; à l'inverse, la présence de midkine a « maintenu » la pathologie à un niveau plus faible. Enfin, l'analyse protéomique par spectrométrie de masse (protéome complet et insoluble dans les détergents) a confirmé qu'en l'absence de Mdk, l'Aβ et les réseaux protéiques associés, ainsi que les composants microgliaux, se développent dans le cerveau de souris. L'ensemble de ces données permet de conclure à un rôle protecteur de la MDK contre la pathologie amyloïde.

Qu'ont-ils fait et mesuré exactement?

• In vitro: Aβ40/Aβ42 + MDK → fluorescence ThT, CD, CEM négatif et « sauvetage » RMN des signaux du monomère Aβ, qui sont généralement « réduits au silence » par l'agrégation.
• Démonstration ex vivo/in situ de l'association de MDK avec les filaments Aβ des cerveaux de patients atteints de MA.
• In vivo: knockout de Mdk en présence de 5xFAD → plus de plaques et d'activation microgliale; en outre - protéomique du tissu entier et de la fraction « insoluble », où les agrégats s'accumulent.
• Données ouvertes: les décalages RMN ont été téléchargés sur BMRB 17795, les fichiers protéomiques bruts ont été téléchargés sur PRIDE (PXD046539, PXD061103, PXD045746, PXD061104).

Principales conclusions

Le résultat clé est que la midkine empêche l'Aβ de s'assembler en fibrilles stables, et son absence dans le cerveau vivant aggrave la pathologie amyloïde. La midkine colocalise avec l'Aβ dans les échantillons humains et interagit physiquement avec les filaments, ce qui est cohérent avec l'idée d'un « frein naturel » à l'agrégation. Chez les souris sans Mdk, non seulement l'Aβ elle-même se développe, mais aussi les protéines « accompagnant » son réseau et les signes d'activité microgliale – un indicateur certain d'une augmentation de la composante inflammatoire de la pathologie.

Pourquoi est-ce important dans le contexte de « l’ère anti-amyloïde »

Nous sommes entrés dans l'ère des anticorps anti-Aβ, mais ils sont loin d'être une solution miracle: leur efficacité modérée, le risque d'ARIA et des critères de sélection stricts limitent leur utilisation. L'émergence d'un modérateur endogène de la fibrillogenèse ouvre une voie alternative: soutenir les mécanismes antiplaquettaires du cerveau. De nombreuses options existent, des mimétiques du domaine MDK et des composés stabilisants aux stratégies biologiques visant à accroître son activité dans les bons compartiments. Mais avant d'envisager une thérapie, des tests rigoureux de sécurité et d'effet à long terme chez les grands animaux et chez l'homme sont nécessaires.

Comment cela peut être utile dès le stade de la recherche

• Axe des biomarqueurs: Niveau/localisation de MDK comme marqueur de stratification du risque d'augmentation rapide de la charge amyloïde (en conjonction avec les paramètres du PET-Aβ et du liquide céphalo-rachidien).
• Approches combinées: fond antiplaquettaire « doux » via la voie MDK + élimination ciblée de l'Aβ existant (anticorps) peuvent théoriquement fournir une additivité.
• Indices structurels: les données RMN/CEM suggéreront des sites d'interaction MDK-Aβ pour la conception de petites molécules/peptides.

Comment les méthodes le « voient »: un peu de technique

La triangulation spectroscopique est importante car chaque méthode capture un aspect différent de l'agrégation: la ThT est sensible aux feuillets β des fibrilles; le dichroïsme circulaire suit les transitions conformationnelles; la CEM montre la morphologie des filaments; la RMN capture la « disparition » des signaux monomères à mesure que les complexes grossissent. Ici, la MDK a réduit le signal de la ThT, décalé les spectres CD, modifié le motif des filaments de la CEM et renvoyé les signaux RMN de l'Aβ, ce qui concorde avec un ralentissement et/ou un réacheminement de la voie d'agrégation. Dans les cerveaux 5xFAD sans Mdk, le tableau est identique: plus d'Aβ et de protéines satellites, et une microglie « à la limite ».

Limitations importantes - ne pas confondre « effet » et « médicament »

Il s'agit d'un travail fondamental: éprouvette + souris. Il démontre le rôle de MDK dans la biologie amyloïde, mais ne prouve pas que l'augmentation de la midkine soit sûre et bénéfique pour un traitement à long terme chez l'homme. MDK possède une biologie étendue (développement, régénération, inflammation), de sorte que les interventions systémiques peuvent avoir des conséquences ambiguës; le véritable « compartiment dose-cible » dans le cerveau reste une question ouverte. Enfin, 5xFAD est un modèle puissant mais particulier de pathologie amyloïde; une confirmation dans d'autres modèles et chez l'homme est nécessaire pour une pertinence clinique.

Quelle est la chose logique à faire ensuite?

• Cartographier les domaines d'interaction MDK-Aβ et tester les peptides mimétiques/anti-agrégation in vivo.
• Pour tester la dose-réponse et la sécurité de l’élévation à long terme du MDK dans le cerveau des grands animaux.
• Comparer les niveaux de MDK dans le LCR/plasma avec la dynamique du PET-Aβ et les trajectoires cognitives chez l'homme (cohortes longitudinales).

En bref - trois faits

• La midkine (MDK) est une protéine endogène qui atténue la fibrillogenèse Aβ40/Aβ42 et est associée aux filaments amyloïdes du cerveau atteint de la MA.
• L'élimination de Mdk dans le modèle 5xFAD conduit à davantage de plaques, à l'accumulation de protéines liées à Aβ et à l'activation microgliale.
• Il s’agit d’un axe de défense candidat qui peut être développé comme biomarqueur et direction thérapeutique, mais il reste encore plusieurs étapes de tests avant qu’il n’atteigne la clinique.

Source: Zaman M. et al. Midkine atténuel'assemblage des fibrilles de β-amyloïde et la formation de plaques. Nature Structural & Molecular Biology, 21 août 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-025-01657-8