L'hémoglobine agit comme une défense antioxydante naturelle pour le cerveau

Un article d'une équipe internationale de neuroscientifiques, publié dans la revue Signal Transduction and Targeted Therapy, élargit radicalement le rôle de l'hémoglobine (Hb) dans le cerveau. Outre sa fonction classique de transport de l'oxygène, l'hémoglobine des astrocytes et des neurones dopaminergiques se comporte comme une pseudoperoxydase – un « extincteur » de peroxyde d'hydrogène (H₂O₂), l'un des principaux facteurs du stress oxydatif. Les chercheurs ont montré que l'amplification de cette activité latente par la molécule KDS12025 réduit considérablement les taux de H₂O₂, affaiblit la réactivité astrocytaire et freine la neurodégénérescence dans des modèles de maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de SLA, ainsi que dans le vieillissement et même la polyarthrite rhumatoïde. Cela laisse entrevoir une nouvelle cible thérapeutique: renforcer l'auto-assistance antioxydante du cerveau sans interférer avec le transport de l'oxygène. L'article a été publié le 22 août 2025.

Contexte de l'étude

L'hémoglobine est traditionnellement considérée comme un « transporteur d'oxygène » dans les érythrocytes, mais ces dernières années, elle a également été détectée dans les cellules cérébrales, notamment dans les astrocytes et les neurones dopaminergiques. Dans ce contexte, le stress oxydatif revêt une importance particulière: le peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) joue un double rôle: celui de « second messager » de signalisation universelle et, en excès, celui de facteur toxique endommageant les protéines, les acides nucléiques et les mitochondries. L'excès de H₂O₂ et les espèces réactives de l'oxygène associées sont impliqués dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, SLA), ainsi que dans les dysfonctionnements liés à l'âge et dans un certain nombre de maladies inflammatoires en dehors du système nerveux central. D'où la logique de la recherche d'approches « ponctuelles » de la régulation redox qui ne perturbent pas la signalisation physiologique de H₂O₂.

Les astrocytes réactifs jouent un rôle cellulaire clé dans le cerveau. Ils deviennent une source d'excès d'H₂O₂ (notamment via la voie de la monoamine oxydase B) lors de maladies et de vieillissement. Ce dérèglement astrocytaire alimente l'astrocytose, la neuroinflammation et la mort neuronale, perpétuant ainsi un cercle vicieux. Cependant, les antioxydants « à large spectre » sont souvent inefficaces ou non sélectifs: ils peuvent se comporter comme des pro-oxydants et présenter des résultats cliniques instables. Par conséquent, des solutions ciblant des cellules et des compartiments subcellulaires spécifiques sont nécessaires pour atténuer l'excès pathologique d'H₂O₂ tout en préservant la signalisation redox physiologique.

Dans ce contexte, le rôle inhabituel de l'hémoglobine dans le cerveau suscite un intérêt croissant. D'une part, sa dégradation et sa libération de fer/hème augmentent le stress oxydatif; d'autre part, de nombreuses preuves suggèrent que l'hémoglobine possède une activité pseudoperoxydase, c'est-à-dire qu'elle est capable de décomposer l'H₂O₂ et ainsi de limiter les dommages. Cependant, l'efficacité de ce mécanisme d'« autoprotection » dans les cellules neuronales et gliales est généralement faible, et les détails moléculaires sont longtemps restés flous, ce qui a limité l'utilisation thérapeutique de cette voie.

L'idée sous-jacente aux travaux actuels n'est pas d'inonder le cerveau d'antioxydants externes, mais de renforcer la micromachine antioxydante endogène: augmenter la fonction pseudoperoxydase de l'hémoglobine exactement là où elle est nécessaire: dans les astrocytes et les neurones vulnérables. Un tel ajustement pharmacologique permet théoriquement de réduire l'excès de H₂O₂, de supprimer la réactivité des astrocytes et de rompre le cercle vicieux de la neurodégénérescence sans perturber la fonction principale de l'Hb, le transport gazeux.

Principales conclusions

Les auteurs ont trouvé de l'hémoglobine non seulement dans le cytoplasme, mais aussi dans les mitochondries et les noyaux des astrocytes hippocampiques et dans la substance noire, ainsi que dans les neurones dopaminergiques. Normalement, cette Hb est capable de décomposer l'H₂O₂ et de limiter les dommages causés par le peroxyde. Mais au cours de la neurodégénérescence et du vieillissement, l'excès d'H₂O₂ « élimine » l'Hb astrocytaire, fermant ainsi le cercle vicieux du stress oxydatif. L'équipe a synthétisé une petite molécule, le KDS12025, qui traverse la BHE et multiplie par 100 l'activité pseudoperoxydase de l'Hb, inversant ainsi le processus: l'H₂O₂ diminue, l'astrocytose s'atténue, le taux d'Hb se normalise et les neurones ont une chance de survivre, tandis que le transfert d'oxygène par l'hémoglobine n'est pas affecté.

Comment cela fonctionne au niveau chimique et cellulaire

L'indice initial provenait de tests de dégradation de l'H₂O₂: une série de dérivés dotés d'un groupe amino donneur d'électrons a renforcé l'activité d'une réaction de type peroxydase dans laquelle l'Hb, l'H₂O₂ et une molécule « booster » forment un complexe stable. Le « silencing » génétique de l'Hb a aboli l'effet complet du KDS12025, tant en culture qu'en modèles animaux – preuve directe que l'Hb est la cible. L'observation de la « localisation » est également remarquable: l'enrichissement en Hb dans les nucléoles des astrocytes pourrait protéger le noyau des dommages oxydatifs – une autre couche potentielle de défense antioxydante pour le cerveau.

Ce que les modèles de maladies ont montré

Ces travaux combinent biochimie, expériences cellulaires et approches in vivo dans plusieurs pathologies où H₂O₂ et les espèces réactives de l'oxygène jouent un rôle majeur. Dans des modèles animaux, les auteurs ont observé:

• Neurodégénérescence (AD/PD): diminution de H₂O₂ dans les astrocytes, astrocytose atténuée et préservation des neurones dans le contexte de l'activation de la pseudoperoxydase Hb KDS12025.
• SLA et vieillissement: amélioration des capacités motrices et même prolongation de la survie dans les modèles de SLA sévère; effets bénéfiques sur le vieillissement cérébral.
• En dehors du SNC: signes d'efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde, soulignant la similitude du mécanisme de stress oxydatif dans différents tissus.
  Point clé: l'effet est obtenu sans perturber la fonction de transport gazeux de l'hémoglobine, un point vulnérable à tout « jeu » avec l'hémoglobine.

Pourquoi l’approche semble prometteuse

Les antioxydants conventionnels ratent souvent leur cible: soit ils agissent de manière trop non spécifique, soit leurs résultats cliniques sont instables. La stratégie est ici différente: il ne s'agit pas de capturer les radicaux libres partout et simultanément, mais d'ajuster la micromachine antioxydante de la cellule au bon endroit (astrocytes) et dans le bon contexte (excès d'H₂O₂), de manière à ne pas perturber les fonctions de signalisation normales du peroxyde. Il s'agit d'une intervention ciblée sur l'homéostasie redox, et non d'un « nettoyage total », ce qui est potentiellement compatible avec la physiologie.

Détails à surveiller

• Perméabilité BBB: KDS12025 est conçu pour atteindre le cerveau et agir là où l'excès de peroxyde d'hydrogène est principalement produit - dans les astrocytes réactifs (y compris via la voie MAO-B).
• Motif structurel: L'efficacité est liée au groupe amino donneur d'électrons stabilisant l'interaction Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Preuve de spécificité: la désactivation de l'Hb annule l'effet de la molécule - un argument de poids en faveur de la précision de la cible.
• Large application: de la MA/MP/SLA au vieillissement et aux maladies inflammatoires - où la dysrégulation de H₂O₂ fonctionne comme un « fil rouge ».

Limites et prochaines étapes

Nous avons un parcours préclinique devant nous: certes, la gamme de modèles est impressionnante, mais avant les essais cliniques, nous devons encore analyser la toxicologie, la pharmacocinétique, les tests de sécurité à long terme et, surtout, comprendre chez qui et à quel stade de la maladie l’amélioration de la fonction pseudoperoxydase de l’Hb apportera le bénéfice clinique maximal. De plus, le stress oxydatif n’est qu’un aspect de la pathogenèse de la neurodégénérescence; il est probablement logique d’envisager l’utilisation de KDS12025 en association (par exemple, avec des approches anti-amyloïde/anti-synucléine ou anti-MAO-B). Enfin, traduire l’effet « 100 fois in vitro » en bénéfice clinique durable est une tâche distincte, qui concerne le dosage, l’administration et les biomarqueurs de réponse (notamment la spectroscopie RM, les métabolites redox, etc.).

Qu’est-ce que cela peut changer à long terme?

Si ce concept est confirmé chez l'homme, une nouvelle classe de modulateurs redox émergera. Ces modulateurs ne « suppriment » pas toute la chimie radicalaire, mais renforcent subtilement le rôle protecteur de l'Hb dans les cellules concernées. Cela pourrait élargir les possibilités thérapeutiques pour les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, ralentir la progression de la SLA et offrir des options pour les maladies liées à l'âge et les maladies inflammatoires, où le rôle de l'H₂O₂ est débattu depuis longtemps. En substance, les auteurs ont proposé une nouvelle cible et un nouveau principe: « apprendre » à une protéine bien connue à fonctionner différemment, au bénéfice des neurones.

Source: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina et al. L’hémoglobine comme pseudoperoxydase et cible thérapeutique pour les maladies liées au stress oxydatif. Transduction du signal et thérapie ciblée (Nature Portfolio), publié le 22 août 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w