Les greffes de moelle osseuse chez les jeunes peuvent inverser les symptômes de la maladie d'Alzheimer

Dans une étude récente publiée dans la revue Science Advances, une équipe de chercheurs chinois a utilisé des modèles de souris pour explorer la possibilité de rajeunir le système immunitaire grâce à la transplantation de moelle osseuse de jeunes souris afin de ralentir le vieillissement immunitaire et potentiellement l'utiliser comme stratégie thérapeutique contre la maladie d'Alzheimer.

De plus en plus d'études soulignent le rôle du dysfonctionnement du système immunitaire dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Il a été observé qu'environ 50 % des gènes associés à la maladie d'Alzheimer, tels que BIN1 (codant la protéine adaptatrice 1), CD33 (codant l'antigène de surface myéloïde) et le récepteur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2), sont impliqués dans les processus du système immunitaire.

Le déclin de la fonction immunitaire lié à l'âge entraîne une diminution de la production de cellules immunitaires, une diminution de la diversité du répertoire immunitaire et une accumulation de cellules immunitaires dysfonctionnelles, un phénomène appelé sénescence immunitaire. On pense que la sénescence immunitaire est un facteur de vieillissement systémique, notamment cérébral, et qu'elle augmente la vulnérabilité aux maladies dégénératives liées à l'âge, comme la maladie d'Alzheimer. Il est donc envisageable que le rajeunissement des cellules immunitaires puisse avoir un effet positif sur le ralentissement de la progression de la maladie d'Alzheimer.

Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont utilisé des souris transgéniques atteintes de la maladie d'Alzheimer, âgées de neuf mois, et leur ont transplanté de la moelle osseuse de souris plus jeunes (âgées de deux mois). Dans un groupe témoin, les souris ont reçu une greffe de moelle osseuse de souris similaires âgées de neuf mois.

Les chercheurs ont émis l'hypothèse que les cellules souches hématopoïétiques, responsables des cellules immunitaires périphériques, présentes dans la moelle osseuse de jeunes souris pourraient rajeunir les cellules immunitaires sénescentes et constituer une stratégie thérapeutique potentielle contre la maladie d'Alzheimer. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) ont été caractérisées afin de déterminer les modifications de l'expression génétique des cellules immunitaires périphériques.

Des études montrent que les cellules lymphohématopoïétiques périphériques se rétablissent environ trois semaines après une greffe de moelle osseuse. Les chercheurs ont donc émis l'hypothèse que les effets anti-Alzheimer seraient évidents après trois semaines et ont réalisé des tests comportementaux, tels que le labyrinthe en Y et des tests en champ ouvert, pour évaluer les fonctions cérébrales.

Les PBMC ont été analysés afin d'évaluer l'effet de la moelle osseuse jeune et âgée sur la composition des cellules immunitaires chez la souris. Les proportions de lymphocytes B, de lymphocytes T auxiliaires, de lymphocytes T cytotoxiques, de monocytes, de macrophages, de cellules dendritiques, de neutrophiles, de basophiles et de cellules tueuses naturelles ont été déterminées.

De plus, des tests tels que la phagocytose β-amyloïde et la phagocytose des débris cellulaires ont été réalisés pour évaluer la fonction des monocytes. Des coupes cérébrales de souris euthanasiées ont été colorées pour des analyses immunochimiques et des tests d'immunohistochimie. Des coupes cérébrales ont été colorées pour la recherche de plaques β-amyloïdes et de neurodégénérescence basée sur l'apoptose neuronale et la perte et la dégénérescence des neurites.

Des coupes cérébrales ont également été utilisées pour l'analyse du volume cérébral et le Western blot pour la protéine bêta-amyloïde et la protéine précurseur totale de l'amyloïde. Les facteurs inflammatoires tels que l'interleukine-10, l'interféron-γ et le facteur de nécrose tumorale-α ont été évalués par immuno-essai enzymatique.

L'acide ribonucléique (ARN) total extrait des monocytes a été utilisé pour la réaction en chaîne par polymérase par transcription inverse quantitative (qRT-PCR), tandis que la microglie a été utilisée pour le séquençage de l'ARN en vrac. De plus, le protéome plasmatique a été évalué par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem.

Les données d'ARN-seq à cellule unique ont été analysées pour l'identification du type de cellule et l'expression différentielle des gènes, l'analyse du réseau de régulation des facteurs de transcription, l'évaluation de la communication cellulaire et l'enrichissement des voies.

L'étude a révélé que la greffe de moelle osseuse chez les jeunes animaux réduisait significativement la neurodégénérescence, la charge en plaques amyloïdes et la neuroinflammation, et améliorait les déficits comportementaux observés chez les souris âgées atteintes de la maladie d'Alzheimer. L'augmentation de la clairance de la β-amyloïde contribuait également à l'amélioration de l'amylose cérébrale.

Les données de séquençage d'ARN unicellulaire ont indiqué que l'expression de divers gènes associés à la maladie d'Alzheimer et au vieillissement était restaurée dans différents types de cellules immunitaires après une greffe de moelle osseuse jeune. De plus, les taux circulants de protéines sécrétoires liées au vieillissement étaient plus faibles après la greffe de moelle osseuse.

Les chercheurs ont découvert que parmi les gènes différentiellement exprimés associés au vieillissement, les gènes de risque de la maladie d'Alzheimer étaient les plus exprimés dans les monocytes. Étant donné que les monocytes circulants peuvent éliminer la bêta-amyloïde, une altération de la phagocytose de la bêta-amyloïde par les monocytes liée à l'âge pourrait accélérer la formation de plaques. Ainsi, le rajeunissement des monocytes et d'autres cellules immunitaires par la greffe de moelle osseuse jeune représente une stratégie thérapeutique prometteuse.

En conclusion, les résultats de l'étude confirment l'efficacité de la greffe de moelle osseuse jeune dans le rajeunissement des cellules immunitaires sénescentes, ce qui a entraîné une réduction de la neurodégénérescence dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer. L'amélioration de la fonction des monocytes a entraîné une augmentation de la clairance de la protéine bêta-amyloïde et une réduction de la neuroinflammation.

Les déficits comportementaux observés dans un modèle murin vieillissant de la maladie d'Alzheimer ont également été améliorés après une greffe de moelle osseuse de jeunes souris. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la greffe de moelle osseuse de jeunes souris est une stratégie prometteuse pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.