Les gènes et l'âge révèlent de nouvelles preuves de variation cognitive

Une étude récente publiée dans Nature Medicine examine les effets de gènes spécifiques et de l'âge sur les capacités cognitives. Les chercheurs discutent de l'utilité potentielle de leurs résultats pour la création de cohortes stratifiées cognitivement et génotypiquement en vue de futures études épidémiologiques et interventionnelles.

Les estimations actuelles suggèrent que jusqu’à 140 millions de personnes pourraient développer une démence d’ici 2050, malgré le développement de nouveaux traitements.

De nombreux nouveaux médicaments approuvés pour le traitement des maladies neurodégénératives sont initialement testés chez des personnes atteintes de stades avancés et irréversibles de la maladie, ce qui limite souvent leur efficacité. Par conséquent, une meilleure compréhension des stades précliniques et précoces de la neurodégénérescence peut contribuer à évaluer l'efficacité de nouveaux traitements pour prévenir la progression de la neurodégénérescence et restaurer la qualité de vie des patients.

C'est ce qui a motivé l'étude actuelle, qui incluait des personnes qui pouvaient être suivies sur de longues périodes pour découvrir le développement de la démence et éventuellement l'effet des médicaments sur celle-ci.

Tous les participants à l’étude provenaient du National Institute for Health and Care Research (NIHR) en Angleterre, qui a été créé à l’origine comme une base de données de volontaires pour la médecine expérimentale et les essais cliniques.

Les génotypes et les phénotypes étaient disponibles pour tous les participants à l'étude, la majorité d'entre eux étant en bonne santé au départ. À cette fin, la cohorte Gènes et Cognition (G&C), composée de plus de 21 000 participants au sein de la BioResource du NIHR, a été identifiée pour un appel ciblé.

L'étude actuelle a examiné l'évolution des performances cognitives (phénotype) en fonction de l'âge, des génotypes associés et des données démographiques et socioéconomiques. Elle comprenait onze tests cognitifs couvrant plusieurs domaines, ainsi que deux nouvelles mesures des capacités cognitives, appelées G6 et G4.

Le G4 est une mesure synthétique incluant la mémoire à court terme, l'intelligence fluide et cristallisée, tandis que le G6 synthétise le temps de réaction, l'attention, la vitesse de traitement de l'information et les fonctions exécutives. Le contexte génétique de ces deux mesures a été utilisé pour identifier de nouveaux locus génétiques influençant l'état cognitif tout au long de la vie.

Les résultats de l’étude ont montré que les 13 paramètres étaient positivement corrélés entre eux, à l’exception du vocabulaire (VY), qui présentait des corrélations à la fois positives et négatives.

Les résultats de l'étude ont été ajustés en fonction du type d'appareil utilisé, qui aurait autrement affecté les résultats aux tests. Cependant, les études futures devront également tenir compte du fait que le type d'appareil varie selon l'âge, le statut socio-économique et le niveau d'éducation, ce qui contribue à différents phénotypes.

Les performances cognitives ont diminué avec l'âge dans tous les tests, à l'exception du VY, qui a augmenté avec l'âge. Ce résultat contredit des études antérieures faisant état d'une baisse du VY chez les personnes de plus de 60 ans.

Le sexe explique 0,1 à 1,33 % de la variation des performances cognitives, ce qui indique que les deux sexes connaissent des types et des degrés similaires de déclin cognitif au fil du temps. G4 et G6 expliquent la majorité de la variation dans chaque test.

Les deux groupes les moins instruits ont obtenu les moins bons résultats, l'écart entre le niveau d'instruction et les capacités cognitives étant linéaire. La présence de privation était négativement corrélée aux performances cognitives dans presque tous les tests.

Le génotype de l'apolipoprotéine E (APOE), dont les données étaient disponibles pour près de 10 000 participants, n'était corrélé au phénotype dans aucun des tests. L'approche par score de risque polygénique de la maladie d'Alzheimer (AD-PRS) n'a montré aucun effet significatif sur les performances cognitives.

Les corrélations génotype-phénotype étaient plus fortes que les corrélations phénotypiques. De plus, l'héritabilité du phénotype variait de 0,06 à 0,28, un résultat similaire à celui des études précédentes.

La cartographie fonctionnelle des gènes associés au gène G4 a permis d'identifier des gènes impliqués dans les voies immunologiques médiées par la microglie dans les troubles cognitifs chez les personnes âgées. Pour le gène G6, l'enzyme de ramification du glycogène 1 (GBE1), impliquée dans le métabolisme du glycogène, était associée aux performances cognitives, suggérant son rôle dans les capacités cognitives générales.

Des études d'association pangénomique (GWAS) ont identifié plusieurs nouveaux loci, dont l'un expliquait une variation 185 fois supérieure du gène G4 par rapport à l'APOE. Une forte corrélation génétique a également été constatée entre le QI et les gènes G4 et G6.

Le domaine de l'intelligence fluide et cristallisée pourrait être un meilleur indicateur de la réussite scolaire future, car le G4 présentait une corrélation génétique plus de deux fois supérieure à celle du G6 avec la réussite scolaire. Il est important de noter que les G4 et G6 n'ont pas montré de forte corrélation avec la maladie d'Alzheimer (MA), ce qui indique que la cognition normale et la MA ont des facteurs génétiques différents.

Conclusions: L'étude actuelle a utilisé plusieurs outils pour distinguer les mécanismes génétiques de la cognition normale de ceux de la neurodégénérescence. La reconnaissance de ces voies distinctes est nécessaire pour identifier des cibles moléculaires permettant de prévenir ou d'atténuer le déclin cognitif lié à l'âge.

Tous les participants à l'étude étaient des Européens blancs, ce qui limite la généralisation des résultats. De plus, l'étude actuelle n'a pas évalué tous les domaines cognitifs.

Des études ultérieures sont nécessaires pour réaliser la cartographie fonctionnelle des gènes liés au G4. Cependant, il s'agit d'une tâche extrêmement difficile, car la cognition animale ne reflète pas les changements de la cognition humaine normale avec l'âge.

Nous répétons actuellement le profilage cognitif de tous les participants pour déterminer les trajectoires cognitives au fil du temps, en l'élargissant pour inclure des groupes ethniques plus diversifiés et en effectuant un séquençage du génome à lecture longue pour enrichir le défi potentiel pour les chercheurs universitaires et industriels.