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Identification de la protéine responsable d'une maladie inflammatoire génétique
Dernière revue: 02.07.2025
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Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Hirotsugu Oda du pôle d'excellence CECAD pour la recherche sur le vieillissement de l'Université de Cologne a découvert le rôle d'un complexe protéique dans certaines formes de dérégulation immunitaire. Ce résultat pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques visant à réduire l'auto-inflation et à restaurer le système immunitaire des patients souffrant d'un dysfonctionnement génétique de ce complexe protéique.
L'étude, « La perte de fonction du SHARPIN humain biallélique induit une auto-inflammation et une immunodéficience », a été publiée dans la revue Nature Immunology.
Le complexe d'assemblage linéaire de l'ubiquitine (LUBAC), composé des protéines HOIP, HOIL-1 et SHARPIN, est reconnu depuis longtemps pour son rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie immunitaire. Des études antérieures chez la souris ont montré les graves conséquences de la perte de SHARPIN, entraînant une dermatite sévère due à une mort cellulaire excessive. Cependant, les conséquences spécifiques d'un déficit en SHARPIN sur la santé humaine restent floues.
L'équipe de recherche a signalé pour la première fois deux personnes atteintes d'un déficit en SHARPIN qui présentent des symptômes d'autoinflation et d'immunodéficience, mais qui, de manière inattendue, ne présentent pas de problèmes dermatologiques comme c'était le cas chez les souris.
Après des investigations plus poussées, on a constaté que ces individus présentaient une altération de la réponse canonique NF-κB, une voie importante de la réponse immunitaire. Ils présentaient également une sensibilité accrue à la mort cellulaire induite par les membres de la superfamille du facteur de nécrose tumorale (TNF). Le traitement d'un patient présentant un déficit en SHARPIN par un traitement anti-TNF, qui inhibe spécifiquement la mort cellulaire induite par le TNF, a entraîné une résolution complète de l'autoinflation au niveau cellulaire et du tableau clinique.
L'étude montre que la mort cellulaire excessive et incontrôlée joue un rôle crucial dans les maladies inflammatoires génétiques humaines. L'équipe d'Oda a ajouté le déficit en SHARPIN à un groupe de maladies inflammatoires génétiques humaines qu'elle propose de nommer « erreurs innées de mort cellulaire ».
Protection contre la dysrégulation immunitaire L'étude a été initiée dans le laboratoire du Dr Dan Kastner aux National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis. Les scientifiques ont eu l'occasion d'observer un patient présentant des épisodes inexpliqués de fièvre, d'arthrite, de colite et de déficit immunitaire apparus dans l'enfance.
Après avoir obtenu le consentement éclairé du patient, ils ont procédé au séquençage de l'exome du patient et de sa famille. Ils ont découvert que le patient était porteur d'une variante génétique dévastatrice du gène SHARPIN, entraînant des taux indétectables de la protéine SHARPIN. Ils ont également constaté une propension accrue à la mort des cellules du patient, tant en culture cellulaire qu'à l'issue des biopsies.
Chez l'humain, le déficit en SHARPIN provoque une auto-inflammation et une glycogénose hépatique. Source: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
L'équipe a également constaté que le développement des centres germinatifs lymphoïdes – des microstructures spécialisées dans les végétations adénoïdes, essentielles à la maturation des lymphocytes B de notre système immunitaire et, par conséquent, à la production d'anticorps – était significativement réduit en raison de la mort accrue des lymphocytes B. Ces résultats expliquent l'immunodéficience des patients et soulignent le rôle important du LUBAC dans le maintien de l'homéostasie immunitaire chez l'homme.
« Notre étude souligne l'importance cruciale du LUBAC dans la protection contre la dysrégulation immunitaire. En élucidant les mécanismes moléculaires sous-jacents au déficit en LUBAC, nous ouvrons la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à restaurer l'homéostasie immunitaire », a déclaré Oda, auteur principal de l'étude.
Il a ajouté: « L’un des patients atteints d’un déficit en SHARPIN était en fauteuil roulant depuis des années avant notre première consultation. Ses chevilles étaient enflammées et il lui était trop douloureux de marcher. Le diagnostic génétique nous a permis de cibler la voie moléculaire responsable de ses troubles. »
Depuis que le patient a commencé son traitement anti-TNF, il ne présente plus de symptômes depuis près de sept ans. « En tant que clinicien et scientifique, je suis heureux d'avoir l'opportunité d'avoir un impact positif sur la vie d'un patient grâce à nos recherches », a conclu Oda.