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Protéine responsable d'une maladie inflammatoire génétique identifiée
Dernière revue: 14.06.2024
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Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Hirotsugu Oda du groupe d'excellence CECAD pour la recherche sur le vieillissement de l'université de Cologne a découvert le rôle qu'un complexe protéique spécifique joue dans certaines formes de dérégulation immunitaire. Ce résultat pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques visant à réduire l'auto-inflation et à « restaurer » le système immunitaire des patients souffrant d'un dysfonctionnement génétique de ce complexe protéique.
L'étude « La perte de fonction biallélique de SHARPIN humain induit une autoinflammation et une immunodéficience » a été publiée dans Nature Immunology.
Le complexe d'assemblage linéaire de l'ubiquitine (LUBAC), composé des protéines HOIP, HOIL-1 et SHARPIN, est reconnu depuis longtemps pour son rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie immunitaire. Des études antérieures chez la souris ont montré de graves conséquences de la perte de SHARPIN, conduisant à une dermatite grave due à une mort excessive des cellules cutanées. Cependant, les conséquences spécifiques de la carence en SHARPIN sur la santé humaine restent jusqu'à présent floues.
L'équipe de recherche signale pour la première fois deux humains atteints d'un déficit en SHARPIN qui présentent des symptômes d'auto-inflation et d'immunodéficience, mais de manière inattendue, ne présentent pas de problèmes dermatologiques, comme on l'observe chez la souris.
Après une enquête plus approfondie, il s'est avéré que ces individus présentaient une réponse canonique NF-κB altérée, une voie importante pour la réponse immunitaire. Ils présentaient également une sensibilité accrue à la mort cellulaire provoquée par les membres de la superfamille du facteur de nécrose tumorale (TNF). Le traitement de l'un des patients présentant un déficit en SHARPIN avec un traitement anti-TNF, qui inhibe spécifiquement la mort cellulaire induite par le TNF, a abouti à une résolution complète de l'auto-inflation au niveau cellulaire et dans la présentation clinique.
La recherche montre que la mort cellulaire excessive et incontrôlée joue un rôle essentiel dans les maladies inflammatoires génétiques humaines. L'équipe d'Oda a ajouté le déficit en SHARPIN comme nouveau membre d'un groupe de maladies inflammatoires génétiques humaines qu'ils proposent d'appeler « erreurs innées de mort cellulaire ».
Protection contre la dérégulation immunitaire L'étude a été lancée dans le laboratoire du Dr Dan Kastner des National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis. Les scientifiques ont pu observer un patient présentant des épisodes inexpliqués de fièvre, d'arthrite, de colite et d'immunodéficience apparus pendant l'enfance.
Après avoir obtenu un consentement éclairé, ils ont effectué un séquençage de l'exome du patient et de sa famille et ont découvert que le patient présentait une variante génétique perturbatrice du gène SHARPIN conduisant à des niveaux indétectables de protéine SHARPIN. Ils ont également constaté que les cellules des patients présentaient une propension accrue à mourir, à la fois dans les cellules en culture et dans les biopsies des patients.
Une carence en SHARPIN chez l'homme provoque une auto-inflammation et une glycogénose hépatique. Source : Nature Immunologie (2024). DOI : 10.1038/s41590-024-01817-w
L'équipe a également constaté que le développement des centres germinatifs lymphoïdes - des microstructures spécialisées dans les adénoïdes qui sont essentielles à la maturation des cellules B de notre système immunitaire et donc à la production d'anticorps - était considérablement réduit en raison de la mort accrue des cellules B. Ces résultats expliquent l'immunodéficience chez les patients et soulignent le rôle important du LUBAC dans le maintien de l'homéostasie immunitaire chez l'homme.
« Notre étude souligne l'importance cruciale du LUBAC dans la protection contre la dysrégulation immunitaire. En élucidant les mécanismes moléculaires sous-jacents au déficit en LUBAC, nous ouvrons la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à restaurer l'homéostasie immunitaire », a déclaré Oda, auteur principal de l'étude.
Il a ajouté : « L'un des patients atteints d'un déficit en SHARPIN était dépendant d'un fauteuil roulant depuis de nombreuses années avant que nous le voyions pour la première fois. Ses chevilles étaient douloureuses et il était trop douloureux pour marcher. Le diagnostic génétique nous a permis de cibler la voie moléculaire correcte sous-jacente à ses conditions."
Depuis que le patient a commencé à recevoir un traitement anti-TNF, il n'a plus présenté de symptômes depuis près de sept ans. « En tant que clinicien et scientifique, je suis heureux d'avoir l'occasion d'avoir un impact positif sur la vie d'un patient grâce à nos recherches », conclut Oda.