Le vaccin contre le virus Zika montre des résultats prometteurs lors des essais

Npj Vaccines a publié les résultats d'essais pré-universitaires d'un candidat vaccin contre le virus Zika (ZIKV) assemblé sur une plateforme de particules pseudo-virales (VLP). Les scientifiques ont « implanté » le domaine III de la protéine d'enveloppe du virus Zika (EDIII) à la surface d'une nanoparticule de la capside du bactériophage Qβ – la région qui produit des anticorps neutralisants hautement spécifiques et est moins impliquée dans les réactions croisées avec d'autres flavivirus (et donc un risque moindre d'ADE, renforcement des anticorps). Ce modèle s'est avéré auto-adjuvant: aucun activateur supplémentaire de la réponse immunitaire n'a été nécessaire. En deux doses (avec un rappel après 21 jours), le vaccin a provoqué une forte réponse Th1 et des anticorps neutralisants chez la souris, et chez les animaux sensibles au virus Zika (un modèle avec une réponse défectueuse à l'interféron), il a prévenu les lésions cérébrales et testiculaires après l'infection.

Contexte de l'étude

Le virus Zika est un flavivirus transmis principalement par les moustiques du genre Aedes, mais aussi verticalement (de la mère au fœtus), sexuellement et par le sang. La plupart des adultes présentent une infection bénigne, mais en cas d'infection pendant la grossesse, le virus peut infecter le placenta et le tissu cérébral en développement du fœtus, provoquant un syndrome Zika congénital (incluant une microcéphalie et des lésions oculaires). Le virus a également été détecté dans le sperme, ce qui étaye la transmission sexuelle et rend la prévention essentielle pour la santé reproductive.

Malgré le développement intensif de contre-mesures suite à l'épidémie de 2015-2016, il n'existe toujours pas de vaccin homologué contre le virus Zika. Plusieurs obstacles se dressent: la baisse de l'incidence a rendu difficile la réalisation d'études de phase III à grande échelle, le financement et l'intérêt de l'industrie ont vacillé, et la biologie des flavivirus apparentés accroît le risque d'amplification médiée par les anticorps (ADE), où des anticorps faiblement neutralisants et à réactivité croisée (comme ceux observés après la dengue) peuvent amplifier l'infection. Par conséquent, les candidats vaccins privilégient les conceptions ciblant les épitopes neutralisants spécifiques du type de virus et minimisant les réactions croisées.

L'une de ces cibles « étroites » est considérée comme le domaine III de la protéine d'enveloppe (EDIII): chez les personnes ayant contracté le virus Zika, une proportion significative d'anticorps neutralisants puissants sont dirigés précisément vers ce domaine, et EDIII lui-même contient un motif de liaison au récepteur et « chevauche » moins la dengue que d'autres régions de la protéine E. Par conséquent, EDIII est activement utilisé dans la conception de vaccins à base de protéines, de nanoparticules et de vecteurs, dans l'espoir d'obtenir une réponse neutralisante hautement spécifique avec un risque moindre d'ADE.

Pour « renforcer » l'immunogénicité de ces cibles ponctuelles sans additifs inutiles, on utilise souvent des particules pseudo-virales (VLP). Elles imitent la taille et la géométrie du virus, répètent les épitopes de manière répétée et régulière, se drainent efficacement dans les ganglions lymphatiques et activent efficacement les lymphocytes B. Les plateformes à base de bactériophages (par exemple, Qβ) permettent de fixer chimiquement des domaines comme EDIII à la surface de capsides « vides »; on obtient ainsi un « hérisson » compact et sûr, dépourvu de matériel génétique, qui fonctionne souvent comme un « auto-adjuvant ». Cette approche est déjà largement utilisée dans les études précliniques et dans plusieurs vaccins VLP homologués contre d'autres infections.

Pourquoi est-ce important?

Le virus Zika demeure une menace principalement pour les femmes enceintes: le virus infecte le placenta et les cellules précurseurs neurales fœtales, augmentant le risque de syndrome Zika congénital avec microcéphalie et troubles graves du développement; dans le liquide séminal, le virus peut persister pendant des mois, favorisant la transmission sexuelle. Malgré des années de travail, il n’existe toujours pas de vaccin homologué; de plus, toute solution doit être aussi sûre que possible compte tenu du problème connu des effets indésirables liés aux flavivirus apparentés (par exemple, la dengue). Le nouveau candidat répond à ces deux défis: il cible EDIII (une cible plus spécifique au type) et ne nécessite pas d’adjuvants externes, ce qui simplifie la formulation et réduit potentiellement les risques.

Comment fonctionne le vaccin (et pourquoi l'accent est mis sur EDIII et les VLP)

La construction est une nanoparticule « hérisson »: les cibles EDIII sont chimiquement « cousues » sur la structure icosaédrique Qβ (≈27 nm), et la sphère résultante croît jusqu'à ≈47 nm, ce qui convient parfaitement au « goût » du système immunitaire. Les VLP répètent les épitopes de manière répétée et régulière, activent directement les lymphocytes B et sont facilement « capturées » par les cellules présentatrices d'antigènes, ce qui accélère la production d'IgG et la qualité de la réponse secondaire. EDIII elle-même a été obtenue dans E. coli et réticulée aux VLP à l'aide de lieurs standard (SMPH/SATA) – sans ARN viral et sans virus vivants. Cette conception est à la fois immunogène et sûre.

Ce que les expériences ont montré: immunogénicité et protection - étape par étape

Dans une série de six expériences indépendantes, les auteurs ont testé à la fois la réponse immunitaire (souche sauvage C57BL/6) et la protection réelle pendant l'infection (modèle G129 sensible déficient en récepteur d'interféron de type I). Le schéma posologique était un traitement d'amorçage suivi d'un rappel après 21 jours; doses de 20 ou 50 µg d'EDIII-QβVLP.

• Réponse humorale. Après deux vaccinations, les titres d'anticorps neutralisants ont supprimé l'effet cytopathique du virus ZIKV chez la plupart des souris à une dilution d'environ 1:80; la protéine EDIII seule, sans « atterrissage » sur les VLP, n'a pas produit de tels anticorps. Le rapport IgG2b/IgG1 s'est déplacé vers Th1, ce qui est caractéristique du profil antiviral.
• Réponse cellulaire. Dans la rate des animaux vaccinés, la sécrétion d'IFN-γ et de TNF-α a augmenté, la proportion de lymphocytes T effecteurs (CD38^élevé, CD62L^faible) a augmenté et la population de CD4+ TNF-α+ / IL-2+ a augmenté en l'absence d'IL-4 « allergène ».
• Protection des organes pendant l'infection. Deux semaines après le rappel, des souris G129 ont été infectées par 10^5 UFP de la souche brésilienne du virus ZIKV. Le groupe témoin a présenté une perte de poids, des titres viraux élevés dans le foie, les reins, les ovaires et surtout dans le cerveau; l'histologie a montré une nécrose et des microhémorragies dans le cortex et le mésencéphale. Les animaux vaccinés ont maintenu leur poids, les taux viraux dans les organes étaient à peine détectables et le cerveau ressemblait à celui d'animaux sains. Chez les mâles, le vaccin a prévenu l'atrophie testiculaire, préservant la taille, le poids et l'architecture normale des tubes séminifères.

Qu’est-ce qui différencie cette approche des précédentes?

• Un ciblage étroit plutôt qu'une « enveloppe entière » EDIII est choisi pour capturer les anticorps neutralisants et spécifiques de type et réduire l'implication des épitopes « croisés » qui pourraient théoriquement contribuer à l'ADE.
• Plateforme auto-adjuvantée. Les Qβ-VLP fonctionnent comme un adjuvant, éliminant ainsi le recours à des additifs supplémentaires, ainsi qu'à une fabrication biotechnologique simple (EDIII à partir d' E. coli, conjugaison chimique).
• La protection des organes comme critère d'évaluation. Les auteurs ont examiné non seulement les titres, mais aussi les résultats fonctionnels: l'histologie cérébrale et testiculaire, particulièrement importante pour la pathogenèse du virus Zika.

Où est la prudence?

Il s'agit d'une étude préclinique chez la souris. Le modèle G129 est hypersensible au virus et n'est pas identique à l'humain; les doses et les intervalles de vaccination sont expérimentaux. Le titre de neutralisation ( CPE-VNT ~1:80 ) constitue une bonne ligne directrice pour la souris, mais il ne peut être directement transposé pour prédire la protection chez l'humain. Bien que le choix de l'EDIII vise à réduire les risques d'ADE, seuls des tests précliniques à plusieurs niveaux (incluant des primates non humains) et des phases cliniques permettront de trancher.

Quelle est la prochaine chose logique à faire pour les auteurs et les régulateurs?

• Développer les études précliniques: tester la sécurité/efficacité dans les modèles de grossesse et les primates; affiner le dosage et le calendrier; tester l'étendue de la souche et la durée de la protection.
• Comparez les plateformes: EDIII nu, EDIII-VLP, ARNm-EDIII, solutions vectorielles tête-à-tête pour la neutralisation, la réponse des lymphocytes T et la pathologie des organes.
• Surveiller la surveillance: dans le contexte d’épidémies sporadiques (Inde, Brésil), la priorité est la préparation de phase I chez les adultes, suivie d’une extension prudente aux groupes vulnérables.

Un guide rapide: que sont les vaccins VLP et pourquoi sont-ils appréciés?

• Pas de génome, pas de risque de réplication. Les VLP imitent la forme du virus, mais sont vides à l'intérieur.
• Présentation multiple d'épitopes. La répétition du signal améliore le déclenchement des lymphocytes B.
• La taille est « appropriée » au système lymphatique. Les particules d'environ 20 à 100 nm pénètrent efficacement dans les ganglions lymphatiques et rencontrent les cellules folliculaires T.
• Chimie flexible. Différents antigènes peuvent être intégrés au même « framework », ce qui facilite le développement de plateformes.

Contexte: Pourquoi la course au vaccin contre le virus Zika n'est pas terminée

Même en dehors des grandes épidémies, le virus Zika n'a pas disparu: le nombre de personnes vivant dans les zones à risque se compte en milliards, les porteurs du virus Aedes se propagent, la transmission est possible non seulement par les moustiques, mais aussi par voie verticale, sexuelle et sanguine. L'infection pendant la grossesse peut entraîner de graves anomalies du développement, allant de la microcéphalie aux troubles cognitifs, ce qui fait du vaccin un enjeu de santé reproductive.

Source de l'étude: Côrtes N. et al. Un vaccin à base de VLP protège contre l'infection par le virus Zika et prévient les lésions cérébrales et testiculaires. npj Vaccines, 27 mai 2025 (volume 10, article 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4