Le microbiote maternel programme le développement des nœuds de stress chez la future progéniture

Une étude publiée dans Hormones and Behavior montre que le microbiote intestinal détermine les paramètres du développement du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (NPV), un centre clé de la réponse au stress. Les souris élevées sans microbes (SG) présentaient moins de cellules dans le NPV, tant en période néonatale qu'à l'âge adulte, sans modification du volume du noyau (c'est-à-dire que c'est la densité cellulaire qui diminue). L'alimentation croisée a montré que cet effet est programmé avant même la naissance, par le microbiote maternel.

Arrière-plan

Qu'est-ce que le
noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (NPV) et pourquoi est-il important? Le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (NPV) est une plaque tournante du système de stress: ses neurones CRH activent l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et influencent le comportement, la motivation, l'équilibre hydro-sel et le métabolisme énergétique. Par conséquent, toute modification de la composition cellulaire du NPV peut altérer la réactivité au stress et l'homéostasie.

Microbiote et axe du stress: données classiques
Même dans des expériences « classiques », il a été démontré que chez des souris élevées sans germes (sans germes, SG), la réponse au stress de l'axe HPA est hyperréactive; la colonisation par des bactéries « amies » (par exemple, Bifidobacterium) normalise partiellement ce phénotype. Il s'agissait du premier indice direct que les microbes intestinaux « ajustent » le système neuroendocrinien du stress.

Microbiote maternel et développement cérébral prénatal
On a découvert plus tard que l'effet commence avant la naissance: l'épuisement du microbiote chez les femmes enceintes (antibiotiques/GF) perturbe l'expression des gènes d'axonogenèse dans l'embryon et la formation des voies thalamocorticales; les médiateurs probables sont des métabolites modulés par les microbes qui envoient des signaux au cerveau en développement. Ceci a été documenté dans des articles de niveau Nature.

La « boîte de vitesses » neuroimmunitaire: la microglie
Les microbes intestinaux contrôlent la maturation et le fonctionnement de la microglie, ces maîtres jardiniers du cerveau en développement qui régulent l'apoptose/l'élagage synaptique et les réponses inflammatoires. En l'absence de microbiote, la microglie est immature et fonctionnellement défectueuse; la restauration de la communauté microbienne sauve partiellement le phénotype. Cela fournit un mécanisme par lequel le microbiote périphérique peut recâbler les circuits neuronaux.

Pourquoi se concentrer désormais sur le PVN?
Le PVN est l'apex de l'axe hypothalamo-hypophysaire (HPA) et est également un nœud sensible aux facteurs de stress précoces et aux signaux nutritionnels. Il a été démontré que l'activité des neurones PVN^CRH non seulement stimule la réponse cortisolique, mais influence également le comportement et la motivation; par conséquent, des modifications de l'architecture cellulaire du PVN pourraient avoir des conséquences à long terme sur la résilience au stress.

Ce qui manquait avant les travaux actuels
On savait que (a) le microbiote « fait tourner » l'axe HPA et (b) le microbiote maternel programme les trajectoires neurodéveloppementales. Mais il y avait une lacune: existe-t-il une trace anatomique de cela spécifiquement dans le PVN — le nombre/la densité des cellules change-t-il et quand la « fenêtre de sensibilité » est-elle ouverte (avant ou après la naissance)? Les travaux dans Hormones and Behavior comblent cette lacune: en l'absence de microbiote, les souris ont une diminution du nombre de cellules PVN chez les nouveau-nés et les adultes sans modifier le volume du noyau, et l'alimentation croisée montre que la programmation commence avant la naissance.

Implications et la prochaine étape
Si le microbiote maternel détermine la densité cellulaire PVN in utero, alors les modificateurs du microbiote (alimentation maternelle, antibiotiques, infections, probiotiques/postbiotiques) peuvent influencer le « réglage » de l'axe du stress chez la progéniture. Des travaux supplémentaires nécessiteront: des profils PVN unicellulaires (quels neurones - CRH/AVP/OT - sont affectés), des tests de la fonction HPA et des phénotypes comportementaux chez les adultes, et des tests du rôle de métabolites spécifiques (par exemple, les acides gras à chaîne courte) en tant que molécules de signalisation entre l'intestin et le cerveau en développement.

Comment cela a-t-il été testé?

Les auteurs ont comparé la progéniture de souris normales (colonisées) (CC) et de souris stériles (GF), et ont également utilisé l'alimentation croisée immédiatement après la naissance:

• CC → CC (contrôle),
• GF → GF (mères stériles et petits stériles),
• GF → CC (chiots stériles transplantés chez des mères normales).

Français Au 7e jour de vie, les souris GF → GF et GF → CC avaient un nombre de cellules plus faible dans le PVN que les souris CC → CC, le volume du PVN restant le même — d'où la diminution de la densité cellulaire. La deuxième expérience sur des souris GF adultes a également confirmé une diminution du nombre de cellules dans le PVN (le volume restant le même). Deux conclusions s'imposent: 1) l'augmentation de la mort cellulaire chez les nouveau-nés GF laisse une marque permanente; 2) puisque la transplantation à des mères « microbiennes » le jour de la naissance n'a pas corrigé la déficience, le microbiote maternel définit la trajectoire du développement déjà dans l'utérus. Il a également été noté que le statut du microbiote et le sexe affectent la taille globale du cerveau antérieur (plus grande chez les souris GF; plus grande chez les femelles), sans aucune interaction entre ces facteurs.

Pourquoi est-ce important?

Le PVN est une structure nodale qui initie l'axe de réponse au stress (HPA) et est impliqué dans la régulation des fonctions autonomes, de l'équilibre eau-sel et de la nutrition. Si le microbiote maternel modifie le nombre de neurones du PVN avant la naissance, cela crée un lien anatomique direct avec la chaîne « microbiote-cerveau » en développement et contribue à expliquer pourquoi les facteurs précoces (nutrition, antibiotiques, accouchement) ont un impact si important sur la résistance au stress et le comportement plus tard dans la vie. Ce résultat concorde logiquement avec les observations antérieures concernant l'influence du microbiote sur la mort neuronale et microgliale périnatale.

Ce que cela ne prouve pas (les limites)

• Il s’agit d’un modèle murin: le transfert à l’homme nécessite des précautions.
• Le changement du « nombre de cellules » n’indique pas directement quels neurones sont affectés (par exemple les neurones CRH du PVN) ou comment la fonction change (hormones du stress, comportement).
• Le mécanisme reste ouvert: s’agit-il de métabolites microbiens (acides gras à chaîne courte, etc.), de signaux immunitaires ou d’interactions avec la glie? Des expériences ciblées sont nécessaires. (La littérature scientifique suggère ces deux voies.)

Quelle est la prochaine étape?

• Transcriptomes PVN unicellulaires après manipulations du microbiote (y compris sauvetages sélectifs de métabolites) et dosages fonctionnels de l'axe HPA.
• Tester dans quelle mesure la « fenêtre de sensibilité » est limitée à la période intra-utérine et au début de la période postnatale.
• La relation entre les changements anatomiques et les phénotypes comportementaux chez les adultes (réactivité au stress, nutrition, sommeil) - et s'ils peuvent être « corrigés » plus tard.

Source: Hormones and Behavior, publication en ligne le 21 avril 2025; publication imprimée le 21 juin 2025 (vol. 172, article 105742). Auteurs: YC Milligan et al., Georgia State University Neuroscience Institute. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742