Le médicament reprogramme les macrophages et inhibe la croissance des tumeurs de la prostate et de la vessie

Une nouvelle thérapie qui reprogramme les cellules immunitaires pour stimuler l'activité antitumorale a aidé à réduire les tumeurs de la prostate et de la vessie difficiles à traiter chez la souris, selon une découverte réalisée par des scientifiques du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et du Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, ainsi que du Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Les immunothérapies, qui aident le système immunitaire à reconnaître et à combattre les tumeurs, ont révolutionné le traitement de nombreux types de cancer. Cependant, ces thérapies, qui stimulent la production et l'activation des lymphocytes T tueurs de tumeurs, se sont avérées inefficaces contre les formes agressives de cancer de la prostate et de la vessie.

Le domaine de l'oncologie peine depuis longtemps à comprendre pourquoi les immunothérapies ne sont pas efficaces contre ces cancers et comment améliorer leur efficacité. L'auteur principal de l'étude, Jelani Zarif, PhD, professeur d'oncologie à l'université Johns Hopkins, et ses collègues soupçonnent des cellules immunitaires appelées macrophages d'en être responsables. Dans certaines pathologies, les macrophages favorisent la croissance tumorale et inhibent l'activité des lymphocytes T, affaiblissant ainsi la réponse immunitaire au cancer.

« L’objectif de notre travail est de reprogrammer les macrophages immunosuppresseurs associés aux tumeurs en cellules immunitaires qui stimulent une réponse antitumorale pour améliorer les réponses thérapeutiques aux immunothérapies et autres traitements standard contre le cancer », explique Zarif.

Les macrophages immunosuppresseurs dépendent de la glutamine, un acide aminé. Zarif et ses collègues ont précédemment montré que des précurseurs de macrophages, appelés monocytes, se transforment en macrophages immunoactivateurs lorsqu'ils sont cultivés en laboratoire sans glutamine. À l'inverse, lorsque les monocytes sont cultivés avec de la glutamine, ils deviennent des macrophages immunosuppresseurs.

Zarif et son équipe ont émis l'hypothèse que les médicaments bloquant l'accès des cellules immunitaires à la glutamine modifieraient l'équilibre des macrophages en faveur du type immunostimulant et contribueraient à réduire la taille des tumeurs. Des recherches ont montré qu'un médicament appelé 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), qui prive les tumeurs de glutamine, réduit la taille des tumeurs qui en dépendent pour leur croissance. Cependant, le développement de ce médicament comme traitement anticancéreux a été interrompu il y a plusieurs décennies en raison de sa toxicité gastro-intestinale et de ses effets secondaires nocifs.

Au lieu de cela, Zarif a utilisé un médicament expérimental bloquant la glutamine, développé par les co-auteurs de l'étude, Barbara Slusher, Ph. D., directrice du groupe de recherche sur la découverte de médicaments de l'université Johns Hopkins, et Jonathan Powell, M.D., ancien directeur associé de l'Institut Bloomberg-Kimmel d'immunothérapie contre le cancer. Ce médicament, le JHU083, est une molécule appelée promédicament que les cellules de l'organisme transforment en médicament actif.

Plus précisément, le JHU083 peut se convertir en sa forme active, bloquant la glutamine, uniquement à l'intérieur d'une tumeur, prévenant ainsi les effets secondaires nocifs ailleurs dans l'organisme. Des études montrent que ce médicament réduit la taille des tumeurs, ralentit la propagation du cancer et augmente la survie des animaux atteints de cancers de la peau, du côlon, du sang et du cerveau, ainsi que de certaines formes difficiles à traiter de cancer du sein.

« Barbara Slusher et son équipe ont modifié la composition chimique du médicament afin qu'il circule de manière inactive dans l'organisme et ne soit activé que lorsqu'il atteint les cellules cancéreuses », explique Zarif. « Comme la forme active est libérée uniquement dans les cellules cancéreuses, des doses plus faibles peuvent être administrées, ce qui réduit encore le risque d'effets secondaires. »

Zarif et ses collègues ont montré que JHU083 bloquait l'utilisation de la glutamine dans les tumeurs de la prostate et de la vessie chez la souris, réduisant ainsi la croissance tumorale et provoquant la mort des cellules tumorales. Il reprogrammait également les macrophages immunosuppresseurs en macrophages immunostimulants. Les macrophages eux-mêmes commençaient à détruire les cellules tumorales. Ils contribuaient également au recrutement de lymphocytes T et de cellules tueuses naturelles dans les tumeurs.

L'ajout d'une immunothérapie appelée inhibiteur de point de contrôle, qui stimule l'activation des lymphocytes T dans les tumeurs, n'a pas augmenté les effets du JHU083. Zarif a expliqué que cela est probablement dû au fait que les tumeurs traitées par JHU083 présentaient déjà une forte activité immunitaire antitumorale.

« JHU083 pourrait être un traitement anticancéreux prometteur pour les tumeurs présentant des macrophages immunosuppresseurs et un nombre insuffisant de lymphocytes T », explique-t-il. « Il pourrait également être un agent prometteur pour les tumeurs qui ne répondent pas aux inhibiteurs de points de contrôle. »

Zarif prévoit de collaborer avec ses collègues de Johns Hopkins pour lancer un essai clinique du JHU083 chez des patients atteints de formes difficiles à traiter de cancer de la prostate ou de la vessie, afin de tester son efficacité pour réduire la taille des tumeurs et prévenir les métastases. Ils souhaitent également poursuivre leurs études pour déterminer si l'association du JHU083 à d'autres traitements améliore son efficacité contre les tumeurs.

L’étude a été publiée dans la revue Cancer Immunology Research.