Le médicament reprogramme les macrophages et supprime la croissance des tumeurs de la prostate et de la vessie

Une nouvelle thérapie qui reprogramme les cellules immunitaires pour améliorer l'activité antitumorale a contribué à réduire les tumeurs de la prostate et de la vessie difficiles à traiter. Style> chez la souris. Cette découverte a été faite par des scientifiques du Centre d'oncologie. Kimmel Johns Hopkins et le Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, ainsi que le Johns Hopkins Drug Development Research Group.

Les immunothérapies, qui aident le système immunitaire à reconnaître et à combattre les tumeurs, ont révolutionné le traitement de nombreux types de cancer. Cependant, ces thérapies, qui améliorent la production et l'activation des cellules T qui tuent les cellules tumorales, n'ont pas été efficaces contre les formes agressives de cancer de la prostate et de la vessie.

Le domaine de l'oncologie a longtemps eu du mal à comprendre pourquoi les immunothérapies ne fonctionnent pas efficacement contre ces cancers et comment améliorer leurs performances. L'auteur principal de l'étude, Jelani Zarif, Ph.D., professeur d'oncologie à Johns Hopkins, et ses collègues soupçonnaient que les cellules immunitaires appelées macrophages étaient à blâmer. Dans certaines conditions, les macrophages aident les tumeurs à se développer et suppriment l'activité des lymphocytes T, affaiblissant ainsi la réponse immunitaire au cancer.

« L'objectif de notre travail est de reprogrammer les macrophages immunosuppresseurs associés aux tumeurs en cellules immunitaires qui stimulent les réponses antitumorales afin d'améliorer les réponses thérapeutiques aux immunothérapies et à d'autres traitements anticancéreux standard », explique Zarif.

Les macrophages immunosuppresseurs dépendent de l'acide aminé glutamine. Zarif et ses collègues ont précédemment montré que les précurseurs des macrophages, appelés monocytes, se transforment en macrophages activant le système immunitaire lorsqu'ils sont cultivés in vitro sans glutamine. En revanche, lorsque les monocytes sont cultivés avec de la glutamine, ils deviennent des macrophages immunosuppresseurs.

Zarif et son équipe ont émis l'hypothèse que les médicaments qui bloquent l'accès des cellules immunitaires à la glutamine modifieraient l'équilibre des macrophages vers le type favorisant le système immunitaire et contribueraient à réduire les tumeurs. Des recherches ont montré qu'un médicament appelé 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), qui prive les tumeurs de glutamine, réduit les tumeurs dont la croissance dépend de la glutamine. Cependant, le développement de ce médicament comme traitement contre le cancer a été abandonné il y a des décennies en raison de sa toxicité gastro-intestinale et de ses effets secondaires nocifs.

Au lieu de cela, Zarif a utilisé un médicament expérimental bloquant la glutamine développé par les co-auteurs de l'étude Barbara Slusher, Ph.D., directrice du Johns Hopkins Drug Development Research Group, et Jonathan Powell, M.D., Ph.D., ancien associé. Directeur de l’Institut Bloomberg~Kimmel d’immunothérapie contre le cancer. Le médicament, JHU083, est un type de molécule appelée prodrag que les cellules du corps convertissent en médicament actif.

Plus précisément, JHU083 ne peut se convertir en sa forme active bloquant la glutamine que dans la tumeur, évitant ainsi les effets secondaires nocifs ailleurs dans le corps. Des études montrent que le médicament réduit les tumeurs, réduit la propagation du cancer et augmente la survie des animaux atteints de cancers de la peau, du côlon, du sang et du cerveau, ainsi que de certaines formes difficiles à traiter de cancer mammaire.

"Barbara Slusher et son équipe ont modifié la chimie du médicament afin qu'il circule de manière inactive dans tout le corps et ne soit activé que lorsqu'il pénètre dans les cellules cancéreuses", explique Zarif. "Étant donné que la forme active n'est libérée que dans les cellules cancéreuses, des doses plus faibles peuvent être administrées, réduisant ainsi davantage le risque d'effets secondaires."

Zarif et ses collègues ont montré que JHU083 bloquait l'utilisation de glutamine dans les tumeurs de la prostate et de la vessie chez la souris, réduisant ainsi la croissance tumorale et provoquant la mort des cellules tumorales. Il a également reprogrammé les macrophages immunosuppresseurs en macrophages immunostimulants. Les macrophages eux-mêmes ont commencé à détruire les cellules tumorales. Ils ont également contribué à attirer les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles vers les tumeurs.

L'ajout d'une immunothérapie appelée inhibiteur de point de contrôle, qui améliore l'activation des lymphocytes T dans les tumeurs, n'a pas augmenté les effets du JHU083. Zarif a expliqué que cela était probablement dû au fait qu'il y avait déjà beaucoup d'activité immunitaire antitumorale dans les tumeurs traitées avec JHU083.

"JHU083 pourrait être un traitement anticancéreux prometteur pour les tumeurs comportant des macrophages immunosuppresseurs et un nombre insuffisant de lymphocytes T", dit-il. "Cela pourrait également constituer un traitement prometteur pour les tumeurs qui ne répondent pas aux inhibiteurs de points de contrôle."

Zarif prévoit de collaborer avec des collègues de Johns Hopkins pour lancer un essai clinique du JHU083 chez des patients atteints d'un cancer de la prostate ou de la vessie difficile à traiter afin de tester s'il réduit les tumeurs et prévient les métastases. Ils souhaitent également continuer à étudier si l'association du JHU083 avec d'autres traitements améliore son efficacité contre les tumeurs.

L'étude a été publiée dans Cancer Immunology Research.