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Essai de thérapie génique: restaurer l'audition chez les enfants atteints de surdité héréditaire
Dernière revue: 02.07.2025
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Dans une étude récente publiée dans la revue Nature Medicine, les chercheurs ont évalué l'innocuité et l'efficacité de la thérapie binaurale par virus adéno-associé 1 (AAV1)-otoferline humaine (hOTOF) chez cinq enfants atteints de surdité autosomique récessive de type 9 (DFNB9).
Des millions de personnes dans le monde souffrent de perte auditive causée par des anomalies du gène OTOF, entraînant le DFNB9.
La thérapie génique est une option de traitement prometteuse pour la surdité héréditaire, et des études montrent que la thérapie AAV1-hOTOF à un seul bras est sûre et associée à des avantages fonctionnels.
La restauration de l'audition binaurale pourrait apporter des bénéfices supplémentaires, tels qu'une meilleure perception de la parole et une meilleure localisation des sons. Cependant, les anticorps neutralisants anti-AAV existants pourraient prévenir l'infection des cellules et tissus cibles en provoquant une immunotoxicité et en limitant les réadministrations.
La présente étude visait à évaluer la sécurité et l’efficacité de la thérapie génique binaurale AAV1-hOTOF chez les patients atteints de DFNB9.
Les chercheurs ont évalué 316 volontaires pour participer à l'étude, dont cinq enfants (trois garçons et deux filles) atteints d'une perte auditive congénitale des deux oreilles due à des mutations bialléliques du gène OTOF ont été inclus dans l'étude entre le 14 juillet et le 15 novembre 2023.
Les participants présentaient des mutations du gène OTOF et des niveaux de réponse sonore du tronc cérébral (ABR) ≥ 65 dB dans les deux oreilles. Les critères d'exclusion comprenaient un rapport d'anticorps neutralisants AAV1 > 1:2 000, des maladies otologiques préexistantes, des antécédents de toxicomanie, d'immunodéficience complexe ou de transplantation d'organe, des antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques, et des antécédents de radiothérapie et de chimiothérapie.
En une seule opération, les chercheurs ont injecté 1,50 x 10^12 génomes du vecteur AAV1-hOTOF (vg) dans les cochlées bilatérales des patients à travers la fenêtre ronde de l'oreille.
Les participants n'ont présenté aucune toxicité limitant la dose ni aucun effet indésirable grave. Trente-six effets indésirables de grade 1 ou 2 ont été observés, les plus fréquents étant une élévation des lymphocytes (six sur 36) et du cholestérol (six sur 36).
Tous les patients ont obtenu une restauration auditive bilatérale. Au départ, le seuil moyen de PEA pour l'oreille droite (gauche) était supérieur à 95 dB.
Après 26 semaines, le seuil est revenu à 58 dB (58 dB) chez le premier patient, 75 dB (85 dB) chez le deuxième patient, 55 dB (50 dB) chez le troisième patient, 75 dB (78 dB) chez le quatrième patient et 63 dB (63 dB) chez le cinquième patient.
À 13 semaines après le traitement, les seuils ABR moyens étaient de 69 dB pour les cinq patients traités par thérapie génique binaurale et dépassaient 64 dB pour les cinq patients traités par thérapie unilatérale. Les seuils ASSR moyens étaient de 60 dB pour les patients traités par thérapie génique binaurale et de 67 dB pour les patients traités par thérapie unilatérale.
Les cinq patients ont retrouvé la perception de la parole et la capacité à localiser les sources sonores. L'équipe a constaté une amélioration des scores MAIS, IT-MAIS, CAP ou MUSS chez tous les patients.
Six semaines après le traitement, tous les patients ont développé des anticorps neutralisants anti-AAV1. Les titres d'anticorps neutralisants chez les receveurs de thérapie génique binaurale étaient de 1:1 215, tandis que chez les receveurs de dose unilatérale, ils variaient de 1:135 à 1:3 645.
Une semaine après le traitement, aucun patient n'a été testé positif à l'ADN du vecteur. Six semaines après la thérapie génique binaurale AAV1-hOTOF, les réponses ELISpot IFN-γ aux pools de peptides de la capside AAV1 étaient négatives.
D'après les résultats de l'étude, la thérapie génique binaurale AAV1-hOTOF est sûre et efficace pour les patients atteints de DFNB9. Ces résultats élargissent les options thérapeutiques et stimulent le développement de la thérapie génique pour la surdité héréditaire causée par divers gènes.