Des « centres » immunitaires dans l'articulation: découverte d'une source de cellules qui favorisent l'inflammation dans la polyarthrite rhumatoïde

De mini-« centres de communication » du système immunitaire, les structures lymphoïdes tertiaires (SLT), ont été découverts dans les articulations de personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (PR). Ces structures s'auto-reproduisent et alimentent l'inflammation en nouvelles unités d'attaque. Des chercheurs de l'Université de Kyoto ont montré que les lymphocytes T auxiliaires périphériques (Tph) existent sous deux formes: les Tph, de type souche, vivent à l'intérieur des SLT, communiquent avec les lymphocytes B et se reproduisent; certaines d'entre elles sont libérées à l'extérieur sous forme de Tph effectrices, qui entretiennent ainsi le feu inflammatoire dans les tissus. Ceci pourrait expliquer pourquoi l'inflammation persiste chez certains patients malgré le traitement.

Arrière-plan

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une inflammation auto-immune chronique de la membrane synoviale des articulations. Malgré les traitements ciblés modernes (anti-TNF, anti-IL-6, inhibiteurs de JAK, stratégies anti-lymphocytes B), certains patients présentent encore une inflammation locale latente, des érosions et des douleurs. Cela suggère que le tissu possède des mécanismes d'auto-entretien de la réponse immunitaire, qui ne sont pas toujours supprimés par un traitement systémique.

L'un de ces mécanismes est considéré comme étant les structures lymphoïdes tertiaires (SLT), des « ganglions lymphatiques temporaires » situés directement dans la synovie. À l'intérieur de ces SLT coexistent des lymphocytes T et B, des cellules dendritiques et des structures folliculaires; la présentation des antigènes, la maturation des lymphocytes B et la production d'auto-anticorps s'y déroulent. C'est dans ces « nœuds de communication » que des populations rares mais influentes de lymphocytes T peuvent vivre et se renouveler.

Ces dernières années, l'attention s'est portée sur les lymphocytes T auxiliaires périphériques (Tph) – des cellules CD4⁺ qui, contrairement aux Tfh folliculaires classiques, agissent en dehors des follicules, mais assistent puissamment les lymphocytes B et alimentent la réponse auto-anticorps. On les a trouvés dans la synovie de la PR et on les a associés à l'activité de la maladie, mais des questions clés subsistent: les Tph ont-elles des sous-populations aux rôles différents? Où sont-elles localisées exactement dans le tissu? Comment interagissent-elles avec les lymphocytes B? Et qu'est-ce qui maintient leur « tapis roulant »?

Les réponses à ces questions sont devenues possibles grâce aux technologies unicellulaires (scRNA-seq) et à la transcriptomique spatiale, qui permettent de déterminer simultanément le « passeport » de la cellule (les gènes qu'elle exprime) et ses coordonnées tissulaires (à qui elle est adjacente et quels signaux elle reçoit). Ceci est particulièrement important pour la PR: la maladie est un phénomène de réseau, et elle ne peut être comprise qu'en reliant les types de cellules à leur microniche.

C'est dans ce contexte qu'il est pertinent de déterminer si la Tph présente une hiérarchie d'états – de la réserve « en forme de tronc » dans le TLS au « front effecteur » dans les tissus – et s'il est possible de cibler la source de l'inflammation persistante par la thérapie, plutôt que ses conséquences (cytokines en sortie): la niche où les Tph se renouvellent et entraînent les lymphocytes B. Une telle logique « ciblée » ouvrirait la voie à une stratification plus précise des patients (par la présence/activité des sous-ensembles de TLS et de Tph) et à de nouvelles stratégies thérapeutiques combinées qui désactivent la « fabrique » de l'inflammation et non pas seulement ses produits.

Comment les scientifiques l'ont vu

L'équipe a analysé les tissus d'articulations enflammées et le sang de patients atteints de PR à l'aide d'une approche « multi-omique »: séquençage d'ARN monocellulaire, transcriptomique spatiale (où se situent exactement les cellules dans le tissu et à qui elles sont associées) et cocultures fonctionnelles de lymphocytes T et B. Ce profil permet non seulement de décrire les types cellulaires, mais aussi de reconstituer le scénario de leurs interactions au sein de l'articulation. Les résultats sont publiés dans Science Immunology.

• Deux visages de Tph:
  • Tph de type tige - « réservoirs » à division lente avec un signe d'auto-renouvellement, localisés à l'intérieur du TLS et étroitement en contact avec les cellules B.
  • Tph effectrice - cellules plus « incendiaires », sortent du TLS, où elles interagissent avec les macrophages et les cellules T cytotoxiques, alimentant l'inflammation.
• Où vit la source: La transcriptomique spatiale a montré que c'est dans le TLS que les Tph de type tige sont concentrés, et dans les co-cultures en laboratoire avec les cellules B, elles mûrissent en Tph effectrices, activant simultanément les cellules B elles-mêmes.
• Pourquoi c'est important: La « recharge » constante de l'effecteur Tph à partir du pool en forme de tronc explique la persistance de l'inflammation même sous traitement et met en évidence un nouveau point d'intervention - un coup porté à la source, et non aux conséquences.

Qu’est-ce que cela change pour la compréhension de la PR aujourd’hui?

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie qui touche un réseau cellulaire, et non une cellule unique. Ces dernières années, l'attention s'est portée sur une population rare mais influente de Tph (PD-1^hi, plus souvent CXCR5^-), auparavant localisée dans la synovie et associée à l'activation des lymphocytes B et à la production d'anticorps. Ces nouveaux travaux apportent une nouveauté importante: toutes les Tph ne se valent pas, et c'est la Tph en forme de tige, présente dans les « hubs », qui pourrait être à l'origine du problème chez certains patients.

• Logique clinique:
  • si la niche TLS pour la Tph de type tige est désactivée ou « désénergisée », le flux de Tph effectrice s'assèchera - il sera plus difficile pour l'inflammation de persister;
  • les marqueurs reflétant la présence/activité de TLS et de Tph de type tige peuvent devenir des indicateurs de pronostic et de réponse au traitement;
  • cela explique le phénomène de rémission incomplète, lorsque les biomarqueurs systémiques et les symptômes s'améliorent, et que l'activité focale dans l'articulation « couve ».

Résultats clés

• Il existe des « centres immunitaires » dans l'articulation. Ce ne sont pas des ganglions lymphatiques, mais des structures lymphoïdes temporaires situées directement dans le tissu enflammé, où les cellules apprennent et se multiplient. C'est là que se trouve le « réservoir » de Tph.
• Il existe une « usine » et un « front ». À l'intérieur des hubs se trouve l'« usine » de cellules souches Tph+ B; à l'extérieur se trouve le « front », où les Tph effectrices coordonnent les partenariats inflammatoires avec les macrophages et les cellules T tueuses.
• Cette dichotomie explique la persistance de l'inflammation. Tant que l'usine est active, le front ne sera pas laissé sans renforts. Cela signifie qu'une thérapie « sur le lieu d'origine » pourrait être plus efficace.

Ce que cela pourrait signifier pour le traitement

L'arsenal thérapeutique actuel contre la PR est puissant: anti-TNF, IL-6, inhibiteurs de JAK, stratégies à base de lymphocytes B. Cependant, chez 30 % des patients, la réponse reste insatisfaisante, probablement parce que les TLS et les TPH de type souche relancent la cascade thérapeutique. De nouvelles données suggèrent des pistes de développement:

• Cibles ponctuelles dans la niche:
  • signaux qui maintiennent les cellules T et B dans le TLS;
  • facteurs d'auto-renouvellement des Tph de type souche;
  • axes « Tph↔cellules B » qui déclenchent la différenciation en Tph effectrice.
• Diagnostic et stratification:
  • visualisation/histologie du TLS dans la synovie comme biomarqueur de « mauvaise réponse »;
  • panels unicellulaires et spatiaux pour la surveillance des états de Tph dans les biopsies;
  • combinaison de Tph circulante avec des caractéristiques cliniques pour sélectionner une ligne de traitement.
• Associations avec les médicaments actuels: La suppression de la « fabrique » de Tph pourrait renforcer les effets des médicaments existants, réduisant ainsi le besoin d'escalade. (Cette orientation nécessite des essais cliniques.)

Contexte: D’où vient le Tph et pourquoi suscite-t-il autant d’attention?

L'idée selon laquelle, outre les Tfh folliculaires, il existe des lymphocytes B auxiliaires « extrafolliculaires » a pris forme dans les années 2010, lorsque des cellules CD4 productrices de CXCL13, dépourvues des marqueurs Tfh classiques, ont été découvertes dans la synovie de la PR. On les a appelées lymphocytes T auxiliaires périphériques (Tph). Aujourd'hui, les Tph sont associés à l'activité de la maladie, à la séropositivité et à la sévérité de la synovite, et des phénotypes « voisins » sont retrouvés dans les poumons et d'autres tissus de la PR. Ces nouveaux travaux hiérarchisent les Tph et les rattachent à une microlocalisation spécifique: les TLS.

Avis de non-responsabilité importants

• Il s’agit d’une étude sur des tissus humains et des co-cultures en laboratoire; la causalité et la « thérapeutique » des cibles doivent encore être prouvées en clinique;
• Les TLS sont hétérogènes: dans certains scénarios, ils sont associés à une réponse au traitement, dans d'autres, à son absence; une stratification fine est nécessaire;
• Les méthodes unicellulaires et spatiales sont encore limitées en termes de disponibilité, mais deviennent rapidement moins chères et se dirigent vers les centres cliniques.

Quelle est la prochaine étape?

• Pour tester si le pool de Tph de type tige change en réponse à différentes classes de médicaments et s'il prédit le résultat du traitement;
• Développer des interventions « ciblées sur le TLS » – des inhibiteurs moléculaires à l’administration locale dans la synovie;
• Créer des tests accessibles (panels de marqueurs Tph/TLS) pour la rhumatologie de routine - afin que la sélection des « candidats pour une nouvelle stratégie » n'ait pas à attendre des années.

Source: Masuo Y. et al. Les lymphocytes T auxiliaires périphériques de type souche et effecteurs constituent des sous-ensembles distincts dans la polyarthrite rhumatoïde. Science Immunology, 15 août 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955