Cibler la rate: une nouvelle méthode d'administration de médicaments contre le lupus

L'Université de Houston a développé un concept d'administration de médicaments spécifiques à la rate pour le traitement du lupus érythémateux disséminé (LED). L'équipe du bio-ingénieur Tianfu Wu a reçu un prix Impact d'un million de dollars du Département de la Défense américain pour créer des nanoparticules lipidiques « ciblées » sur la rate: les particules sont modifiées avec du mannose afin de se lier aux récepteurs du mannose présents sur les cellules immunitaires de la rate: lymphocytes B, cellules dendritiques plasmacytoïdes et macrophages. L'idée est de moduler la réponse immunitaire là où elle se manifeste, plutôt que d'« inonder » l'organisme tout entier d'immunosuppression systémique.

Contexte de l'étude

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune multisystémique reposant sur l'autoactivation des lymphocytes B et la réponse à l'interféron (IFN), en particulier la production d'IFN-α par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Ces axes – lymphocytes B et interféron – constituent actuellement les principales cibles thérapeutiques (bélimumab contre l'activation des lymphocytes B, anifrolumab contre le récepteur de l'IFN-α), mais leur efficacité est limitée par l'hétérogénéité de la maladie et le coût de l'immunosuppression systémique.

Le nœud clé de la pathogenèse est la rate: les follicules et la zone marginale y sont concentrés, des centres germinatifs auto-immuns spontanés s'y forment, les pDC s'accumulent et les réponses pathologiques des lymphocytes B se nourrissent. Par conséquent, la rate n'est pas seulement un organe « observateur », mais un stade actif de production d'auto-anticorps, d'où naissent les effets systémiques. Un effet localisé sur les cellules de la rate est théoriquement capable d'éteindre l'étincelle de la maladie avant qu'elle ne se propage à tout l'organisme.

D'un point de vue technologique, une telle approche ciblée est rendue possible par les progrès des nanoparticules lipidiques (LNP) et le ciblage du récepteur du mannose (MR/CD206), exprimé sur les macrophages et les cellules dendritiques. La modification des particules par le mannose améliore leur absorption par les cellules porteuses de CD206, et les modifications de la composition lipidique contribuent à « déplacer » le tropisme des LNP vers la rate. Il a déjà été démontré que les conjugués/nanoparticules ciblant le mannose acheminent efficacement l'ARN vers les macrophages/DC, et l'inclusion de lipides spécifiques améliore le dépôt splénique.

Dans ce contexte, une équipe de l'Université de Houston a proposé et obtenu un financement pour le premier système d'administration spécifique à la rate pour le LES: des LNP modifiés par le mannose ciblant les lymphocytes B spléniques, les pDC et les macrophages. L'idée est de moduler la réponse immunitaire localement, réduisant ainsi l'incidence des poussées avec un risque moindre d'effets secondaires systémiques par rapport à une immunosuppression généralisée ou à une déplétion totale des lymphocytes B. Si le concept est validé lors d'études précliniques et de phase précoce, il constituera une étape vers des stratégies spécifiques à chaque organe pour le traitement des maladies auto-immunes.

Pourquoi est-ce important?

Les schémas thérapeutiques actuels du LES constituent souvent un compromis entre le contrôle de la maladie et le coût des infections, des cytopénies, de la toxicité organique et des dommages cumulatifs. La rate est la « gardienne de la circulation sanguine », un filtre et un site de production des lymphocytes, ce qui la rend essentielle à la pathogenèse du lupus. Se concentrer sur l'organe source pourrait permettre de réduire les effets secondaires systémiques et de mieux gérer les poussées.

Comment cela devrait fonctionner

• Plateforme: nanoparticules lipidiques (LNP), bien connues des vaccins à ARNm.
• Ciblage: Mannose sur la surface des particules pour une liaison ciblée aux récepteurs du mannose dans la rate.
• Cibles cellulaires: les cellules B, les pDC et les macrophages sont les principaux moteurs de la réponse auto-immune dans le LES.
• L’objectif: une immunomodulation sélective dans la rate au lieu d’une immunosuppression totale ou d’une « démolition » complète des cellules B.

En quoi l’approche diffère-t-elle de la thérapie standard?

• Spécificité organique versus effets systémiques: moins de « dommages de contrainte » sur le reste du système immunitaire.
• Ajuster la réponse au lieu d’un « kill switch »: l’objectif est d’atténuer l’activité pathologique tout en préservant les fonctions protectrices des cellules B.
• Nouvelle logique de développement: prendre en compte qu'une même cible moléculaire peut se comporter différemment dans différents organes (rate vs. « organes terminaux » - rein, cœur, SNC).

Qu’est-ce que cela peut apporter aux patients?

• Moins d’infections et d’effets secondaires par rapport à l’immunosuppression large.
• Meilleur contrôle des poussées en ciblant le « nœud » de la réponse immunitaire pathologique.
• Personnalisation du traitement: différentes « portes d’entrée » pour les médicaments en fonction de l’endroit où l’inflammation est la plus active chez un patient particulier.

Ce qui n'est pas encore clair

• Le développement préclinique est en cours: la biodistribution, la dépendance à la dose et la sécurité chez les animaux et dans les premières phases chez l’homme doivent être prouvées.
• Surveillance ciblée: des étiquettes/scanners sont nécessaires pour confirmer l'accumulation dans la rate et l'action sur des populations cellulaires spécifiques.
• Mise à l'échelle et voie de régulation: reproductibilité de la production de LNP, stabilité du ciblage du mannose, critères de performance pour les essais cliniques.

Quelle est la prochaine étape?

Selon les auteurs, il pourrait s'agir du premier ciblage splénique spécifiquement conçu pour le LES. Les prochaines étapes comprennent les tests précliniques, la validation du ciblage et la préparation aux premières phases cliniques. Si le concept fonctionne, il pourrait ouvrir la voie à des stratégies spécifiques à certains organes pour d'autres maladies auto-immunes où des événements clés se produisent dans les organes lymphoïdes.

Source: Université de Houston - « Un professeur de l'Université de Houston crée un nouveau système d'administration de médicaments pour lutter contre le lupus » (18 août 2025).