Cellules cancéreuses et lipolyse: comment le cancer du sein vole l'énergie des cellules adipeuses

Une étude publiée dans Nature Communications met en évidence une « ligne de communication » directe entre les cellules tumorales et les cellules adipeuses voisines du sein. Les chercheurs ont découvert que des jonctions communicantes se forment entre les cellules cancéreuses du sein et les adipocytes, par lesquelles la molécule messagère AMPc passe des cellules tumorales à la graisse. Cela déclenche la lipolyse dans le tissu adipeux voisin, libérant des acides gras, carburant de la tumeur. Le « connecteur » clé est la protéine connexine-31 (Cx31, gène GJB3 ): lorsque son taux augmente dans le cancer triple négatif (CSTN), la connexion est plus forte, la lipolyse est plus active et la tumeur se développe plus agressivement; lorsque le taux de Cx31 est réduit, la croissance est inhibée. Les auteurs démontrent cela à l'aide de matériel de patients, de modèles de xénogreffe et de coculture, et de souris.

Contexte de l'étude

Le cancer du sein ne se développe pas dans le vide, mais dans un « bloc » de cellules immunitaires, de fibroblastes et surtout de tissu adipeux. Ces dernières années, il est apparu clairement que les adipocytes proches de la tumeur (adipocytes associés au cancer) ne sont pas seulement décoratifs: ils activent la lipolyse, libèrent des acides gras libres et nourrissent ainsi les cellules cancéreuses, améliorant ainsi leur prolifération, leur migration et leur résistance au stress. Ce trafic métabolique a été démontré en co-cultures et in vivo, et des études soulignent que plus le microenvironnement est gras, plus le risque que la tumeur se transforme en « carburant gras » est élevé.

Dans le cancer du sein triple négatif (CSTN), cette dépendance lipidique est particulièrement prononcée. De nombreuses études associent l'agressivité du CSTN à une utilisation oxydative accrue des acides gras (OAG). Dans le sous-type à fort taux de MYC, il s'agit presque d'une « signature » du métabolisme: les acides gras pénètrent dans les mitochondries, alimentent la chaîne respiratoire et soutiennent les signaux oncogènes (jusqu'à l'activation de la protéine Src). D'où l'intérêt pour les médicaments agissant sur l'OAG et, plus généralement, pour la rupture de la « ligne d'approvisionnement en graisses » dans le microenvironnement tumoral.

De l'autre côté du « fil » se trouve la biochimie de la cellule adipeuse. Le schéma classique est le suivant: la croissance de l'AMPc dans l'adipocyte active la PKA, qui phosphoryle la lipase hormono-sensible (HSL) et les protéines associées de la gouttelette adipeuse (par exemple, la périlipine), ce qui déclenche la dégradation des triglycérides. Ce circuit AMPc→PKA→HSL/ATGL est l'interrupteur central de la lipolyse, bien décrit dans la physiologie du tissu adipeux. En présence d'un « consommateur » à proximité – une tumeur active –, les acides gras libres sont presque immédiatement mobilisés pour répondre à ses besoins.

Une pièce manquante essentielle du puzzle réside dans la manière exacte dont la tumeur envoie l'ordre « brûler les graisses » aux adipocytes voisins. Les jonctions communicantes: des canaux constitués de connexines par lesquels les cellules échangent directement de petites molécules, dont l'AMPc, constituent une piste potentielle. En oncologie, les connexines se comportent différemment – d'un rôle protecteur à un rôle de soutien à l'invasion – et dépendent de l'isoforme et du contexte tissulaire (Cx43, Cx26, Cx31, etc.). Par conséquent, l'idée d'une connexion métabolique « câblée » entre cancer et graisse a émergé: si un signal peut être transmis par les jonctions communicantes et déclencher la lipolyse juste à côté de la tumeur, cela expliquerait le flux énergétique soutenu et ouvrirait la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques (modulation sélective des connexines, perturbation du canal « cancer↔graisse »).

Comment cela a-t-il été testé?

Les scientifiques ont d'abord « observé la réalité »: ils ont mesuré la composition tissulaire de 46 patientes à l'aide de la technique mammographique à trois composantes (3CB) et comparé la lipidité des tissus normaux à différentes distances de la tumeur (« anneaux » concentriques de 0 à 6 mm). Plus on se rapproche de la tumeur, moins il y a de lipides et moins les adipocytes sont petits – signes classiques d'une lipolyse incluse. Ces observations ont été confirmées par des données protéiques et transcriptomiques: les marqueurs de la lipolyse dépendante de l'AMPc (HSL phosphorylée, etc.) sont augmentés dans le tissu adipeux adjacent à la tumeur.

L'équipe a ensuite démontré que les cancers se connectent effectivement aux adipocytes via des jonctions communicantes fonctionnelles: lors d'un test de transfert de colorant entre cellules, le signal est passé, et l'inhibiteur de jonctions communicantes, la carbénoxolone, a considérablement réduit ce transfert et provoqué une accumulation d'AMPc dans les cellules tumorales, signe que l'AMPc « fuit » normalement par les canaux vers ses voisines. En coculture avec des adipocytes primaires, un analogue fluorescent de l'AMPc est passé des cellules tumorales dans la graisse, et ce flux a été atténué lorsque Cx31 a été partiellement « désactivé ». En réponse, les adipocytes ont activé des gènes dépendants de l'AMPc (tels que UCP1), indiquant l'activation de la voie conduisant à la lipolyse.

Enfin, dans les modèles murins de cancer du sein triple négatif, une réduction partielle des taux de Cx31 dans les cellules tumorales implantées a retardé l'émergence et le point final de la tumeur; les marqueurs de lipolyse ont diminué dans le tissu adipeux adjacent. Un contrôle remarquable: si la lipolyse était déclenchée pharmacologiquement chez ces souris (l'agoniste du récepteur β3-adrénergique CL316243), le retard d'apparition de la tumeur a disparu, comme si le cancer était « alimenté » en contournant les contacts bloqués. Il existe un lien de causalité fort entre les jonctions communicantes → AMPc dans la graisse → lipolyse → croissance tumorale.

L'essentiel est au même endroit

• Contact direct « cancer↔graisse ». Les cellules tumorales forment des jonctions communicantes avec les adipocytes, par lesquelles elles transmettent l'AMPc.
• Lipolyse à proximité de la tumeur. Dans le tissu adipeux adjacent à la tumeur, les marqueurs de lipolyse sont élevés chez les patients et les modèles, et les adipocytes sont plus petits et plus pauvres en lipides.
• Le responsable est le Cx31 (GJB3). Un taux élevé de Cx31 est associé à l'agressivité du TNBC et à une lipolyse accrue autour de celui-ci; une diminution de Cx31 ralentit la croissance tumorale in vivo.
• Les TNBC à forte concentration en MYC sont plus vulnérables. Les lignées TNBC présentant des niveaux élevés de MYC sont plus sensibles au blocage des jonctions communicantes, ce qui met en évidence la dépendance métabolique de ces tumeurs.
• Vérification fonctionnelle: l'activation artificielle de la lipolyse chez la souris compense la perte de Cx31, c'est-à-dire que le flux lipidique provenant des graisses alimente réellement la tumeur.

Pourquoi est-ce important?

Les tumeurs mammaires se développent presque toujours dans une « mer » de graisse. On sait depuis longtemps que le CSTN « brûle » facilement par oxydation des acides gras; une question subsistait: comment le cancer se connecte-t-il systémiquement à une source d'énergie? Ces nouveaux travaux apportent la pièce manquante: non seulement la « chimie à longue portée » (cytokines/hormones), mais aussi la « communication à courte portée » via les jonctions communicantes. Cela modifie la vision du microenvironnement tumoral et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques, des inhibiteurs de Cx31/des jonctions communicantes à la rupture du « pont » lipidique côté graisse.

Un peu plus en profondeur dans la mécanique

Les jonctions communicantes sont des nanocanaux entre cellules voisines, assemblés à partir de connexines (ici, Cx31). Elles laissent passer de petites molécules de signalisation, dont l'AMPc. Lorsqu'un cancer « injecte » de l'AMPc dans un adipocyte, ce dernier reçoit le signal comme un ordre de « brûler les graisses »: la lipase hormono-sensible (HSL) et d'autres enzymes sont activées, les triglycérides sont décomposés en acides gras libres, immédiatement absorbés et oxydés par la tumeur. Il en résulte non seulement un voisinage, mais une symbiose métabolique.

Ce que cela pourrait signifier pour le traitement - idées qui me viennent à l'esprit

• Bloquer le « fil » de communication.
  • développement d’inhibiteurs sélectifs de Cx31 ou de modulateurs des jonctions communicantes dans les tumeurs;
  • stratégies locales pour éviter de « désactiver » les contacts bénéfiques dans les tissus sains.
• Coupez le carburant.
  • lipolyse ciblée dans la graisse adjacente (axe bêta-adrénergique),
  • cibler l'oxydation des acides gras dans les tumeurs (inhibiteurs de la FAO), en particulier dans le TNBC à MYC élevé.
• Diagnostic et stratification.
  • évaluation de l'expression de GJB3 /Cx31 dans la tumeur;
  • visualisation du gradient lipidique autour de la tumeur (mammographie 3CB/double énergie) comme marqueur du « pompage » actif du carburant.

Limitations importantes

Il s'agit principalement de travaux précliniques: il n'existe pas encore de confirmation par des essais cliniques randomisés des cibles Cx31. La carbénoxolone est un inhibiteur pan-gap des jonctions et ne constitue pas un outil clinique précis; la sélectivité doit être recherchée. Des associations (gradients lipidiques, marqueurs) ont été démontrées dans les tissus des patients, et des relations causales ont été démontrées dans des modèles; la tolérance des interventions en oncologie réelle nécessite une voie distincte. Enfin, plusieurs familles de connexines sont exprimées dans les tumeurs, et Cx31 en est probablement un parmi plusieurs.

Que fera la science ensuite?

• Cartographie des connexines dans le cancer: décrypter la contribution d’autres familles de GJB au « connectome adipeux » tumoral.
• Cibles et outils: Concevoir des bloqueurs sélectifs de Cx31 et les tester en combinaison avec des inhibiteurs de la FAO/chimiothérapie dans le TNBC à MYC élevé.
• Clinique voisine. Vérifier s'il existe des contacts « cancer↔graisse » similaires dans d'autres tumeurs se développant à proximité de dépôts graisseux (ovaires, estomac, épiploon).

Source de l'étude: Williams J. et al. Les jonctions communicantes cellules tumorales-adipocytes activent la lipolyse et contribuent à la tumorigenèse mammaire. Nature Communications, 20 août 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3