« Âge du sang » vs cancer colorectal: l'horloge épigénétique prédit le risque chez les femmes ménopausées

Les chercheurs ont montré que l'âge épigénétique – calculé à partir de la méthylation de l'ADN dans les globules blancs – est associé à un risque futur de cancer colorectal (CCR). Chez les femmes ménopausées, un sang « plus vieux » et un vieillissement accéléré selon l'horloge épigénétique prédisaient une probabilité plus élevée de développer un CCR après des années d'observation. Parallèlement, une alimentation saine atténuait ce risque accru, et la tolérance à l'ablation précoce des deux ovaires (ovariectomie préménopausique) dans un contexte de vieillissement épigénétique accéléré s'accompagnait, au contraire, d'une augmentation notable du risque. Les auteurs estiment que les marqueurs prédiagnostiques (avant la détection du cancer) du vieillissement biologique peuvent contribuer à une sélection plus précise des femmes à dépister.

Contexte de l'étude

Le cancer colorectal est généralement une tumeur liée à l'âge: environ 90 % des nouveaux cas surviennent après 50 ans. Cependant, l'âge « passeport » ne suffit pas à expliquer pourquoi les personnes du même âge développent la maladie de manière si différente: l'âge biologique réel reflète l'influence cumulée de l'environnement et des habitudes (obésité, activité, alimentation), qui reprogramment l'épigénome, principalement le profil de méthylation de l'ADN. D'où l'intérêt pour l'horloge épigénétique (ADN-âge): elle est cohérente avec l'âge chronologique dans de nombreux tissus et reflète l'influence du mode de vie sur les fonctions moléculaires au fil du temps.

Parallèlement, les signaux ADNm dans le tissu tumoral se comportent de manière paradoxale: en raison du « rajeunissement » du clone (expansion du pool de cellules souches/progénitrices), l’horloge tumorale elle-même indique souvent l’âge le plus jeune, ce qui en fait de faibles prédicteurs de risque. Il est plus logique de rechercher un marqueur pronostique avant le diagnostic et dans le sang: les leucocytes sont un tissu accessible où l’horloge épigénétique peut enregistrer les mécanismes systémiques de la cancérogénèse via les circuits immunitaires et métaboliques du sang et les effets cumulatifs du mode de vie.

Afin de réduire le bruit lié aux différences raciales dans le vieillissement épigénome et à l'hétérogénéité des échantillons, nous nous sommes concentrés sur les femmes ménopausées blanches de la cohorte prospective WHI et de l'échantillon de validation EPIC-Italie, en mesurant l'âge prédiagnostique de l'ADNm à l'aide de trois horloges établies (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Ce modèle nous permet d'évaluer si le vieillissement épigénétique accéléré prédit le risque futur de CCR et si cette association varie en fonction de facteurs modifiables tels que la qualité de l'alimentation, l'activité physique, l'anthropométrie et les interventions reproductives telles que l'ovariectomie bilatérale préménopausique.

La motivation est pratique: si l'âge sanguin reflète réellement la vulnérabilité au CCR et que son association est atténuée par une alimentation saine, un tel marqueur peut être intégré aux trajectoires de dépistage personnalisées: qui consulter pour une coloscopie plus tôt et surveiller plus souvent? Parallèlement, la comparaison des tests sanguins avec les tests tissulaires (TCGA, GEO) explique pourquoi la prédiction par le tissu tumoral s'avère plus « jeune » et prédit un risque plus élevé, tandis que le sang prédiagnostique est plus instructif pour la prévention.

Comment cela s'est-il déroulé?

Ces travaux s'appuient sur les données de la WHI, une vaste cohorte prospective de femmes ménopausées aux États-Unis. La base de données comprenait 955 participantes blanches sans cancer au départ; sur un suivi moyen de 17 ans, 29 d'entre elles ont développé un cancer colorectal primitif. L'âge épigénétique a été estimé à l'aide de trois « horloges » reconnues – Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) – dans l'ADN des leucocytes du sang périphérique prélevés bien avant le diagnostic. Les résultats ont été confirmés dans une cohorte indépendante EPIC-Italie (79 cas de cancer colorectal et 340 témoins) et comparés aux données tissulaires des TCGA et GEO, où la méthylation a été analysée dans la tumeur et les tissus sains adjacents. Les modèles ont pris en compte les facteurs de risque habituels (IMC, circonférence, nutrition, alcool, tabagisme, activité) et la composition des leucocytes pour l'« horloge ».

L'essentiel est dans les chiffres

Les auteurs ont directement testé: si l'âge épigénétique est plus ancien que l'âge du passeport (accélération), qu'advient-il du risque de CCR dans les années suivantes?

• Pour chaque « +1 an » d'âge épigénétique, le risque de futur CCR augmentait d'environ 10 %. Analysé par « décennies », l'effet était encore plus spectaculaire: 10 ans d'âge ADNm correspondaient à une multiplication par quatre du risque.
• Lorsque le vieillissement accéléré/ralenti était exprimé sous forme de catégories (ACC - accéléré vs. DCC - décéléré), les femmes présentant un vieillissement accéléré avaient un temps de développement du cancer plus court et un risque environ 5 à 10 fois plus élevé que les femmes présentant un vieillissement décéléré.
• Les facteurs modifiables ne sont pas seulement liés au contexte: chez les femmes ayant une alimentation saine, le risque de « vieillissement accéléré » n’était pas accru par rapport au « vieillissement lent ». Une ovariectomie bilatérale précoce associée à un vieillissement accéléré était associée à un risque significativement plus élevé de CCR.

Pourquoi est-ce important?

Le CCR est une tumeur liée à l'âge, mais l'âge légal ne permet pas d'expliquer pourquoi deux personnes présentent des risques différents. L'« horloge » épigénétique enregistre les traces biologiques de l'environnement et des habitudes – du surpoids à l'activité physique – et peut donc devenir un biomarqueur de pré-dépistage, surtout si elle est associée à un questionnaire sur le mode de vie. Il est également crucial que l'horloge tissulaire de la tumeur elle-même indique paradoxalement un âge plus jeune en raison du « rajeunissement » des cellules cancéreuses (expansion du pool de cellules souches/progénitrices). C'est donc le sang prédiagnostique qui semble le plus adapté au pronostic.

Des détails qui méritent d'être examinés de plus près

Dans la section consacrée aux associations entre l'horloge et les facteurs de risque habituels, les auteurs ont constaté les tendances attendues: plus l'IMC et le rapport taille-hanches étaient élevés, plus l'horloge était ancienne, et l'activité physique était associée à une accélération moindre (environ moins un an selon AgeAccelDiff). Certains signaux comportementaux étaient ambigus et variaient selon que l'on examinait l'échantillon complet ou seulement les femmes ayant développé ultérieurement un CCR (par exemple, pour l'alcool et le tabac). Cela souligne que l'horloge est l'empreinte cumulative de nombreuses influences, et non la ligne d'une seule habitude.

Ce que cela pourrait signifier dans la pratique

L’idée est simple: évaluer « l’âge du sang » des années avant une éventuelle maladie et renforcer la prévention précisément là où l’accélération du vieillissement est la plus prononcée.

• Personnes particulièrement concernées: les femmes de 50 ans et plus présentant des facteurs de risque de cancer colorectal (obésité, faible activité, WHR élevé), ainsi que les femmes ayant subi une ovariectomie bilatérale préménopausique.
• Comment agir judicieusement: augmenter le dépistage et les interventions sur le mode de vie dans le groupe présentant un vieillissement épigénétique accéléré, en se concentrant sur une alimentation de qualité - dans l'étude, c'est cela qui a neutralisé le risque supplémentaire.
• Où sont les limites de la méthode: il s'agit aujourd'hui d'un outil scientifique et non d'une analyse de routine; des normes, des seuils et une évaluation du bénéfice clinique sont nécessaires au-delà des prédicteurs habituels (antécédents familiaux, polypes, recherche de sang occulte dans les selles, coloscopie).

Forces et limites

Il s'agit d'une étude prospective avec prélèvement sanguin prédiagnostique et validation dans une cohorte indépendante; les auteurs ont également comparé les données sanguines aux données tissulaires. Cependant, le nombre de cas dans l'échantillon principal est faible (n = 29) et la cohorte principale était entièrement composée de femmes blanches ménopausées, ce qui limite la transférabilité. Les inférences de sous-groupes par combinaisons de modes de vie peuvent être instables en raison du faible nombre d'individus; les ensembles de validation comportaient peu de covariables et les plateformes de méthylation différaient (450 K vs EPIC), bien que les auteurs aient vérifié que cela ne rompait pas l'estimation de l'horloge. Enfin, l'horloge épigénétique n'est pas encore un facteur causal, mais un marqueur de risque.

Quelle est la prochaine étape?

L'équipe propose de créer une horloge épigénétique « colique » prenant en compte le microbiome et l'alimentation, et de tester si des changements de mode de vie réduisent l'accélération épigénétique et le risque réel de cancer colorectal. Si les algorithmes et les seuils peuvent être standardisés, l'« âge sanguin » pourrait être intégré aux trajectoires de dépistage personnalisées: qui devrait subir une coloscopie plus tôt, qui devrait être surveillé plus souvent et qui a besoin d'examens de base.

Un petit rappel de l'article

• Que sont l'AgeAccelDiff et l'IEAA?
  L'AgeAccelDiff indique « l'avance de l'horloge sur l'âge du passeport »; l'IEAA indique l'accélération intrinsèque du vieillissement (le reste de l'« horloge » après prise en compte de la composition des cellules sanguines). Ces deux indicateurs ont été utilisés comme mesures continues et binaires.
• Quelle « horloge » a été comptée?
  Horvath, Hannum et Levine (PhenoAge) classiques: ils concordent bien avec l'âge passeport dans différents tissus et sont sensibles à la somme des effets génétiques et comportementaux.
• Dans quelle mesure le risque a-t-il augmenté?
  ~ +10 % pour chaque année épigénétique « supplémentaire », ~ × 4 pour chaque « +10 ans »; ACC (accélération) vs. DCC (ralentissement): environ × 5-10. Il s'agit d'estimations issues des échantillons étudiés; pour la pratique, elles doivent être confirmées par des études de plus grande envergure.

Source: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Âge épigénétique et phénotypes de vieillissement accéléré: un biomarqueur tumoral pour prédire le cancer colorectal. Aging (Albany, NY), 17: 1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276